Ang mga receptor ng tol ay ipinapakita sa mga cell. Kopyahin ang mga tulad ng toll na receptor at oncogenesis

UDC 571.27; 578.224

^ ll-like receptor (TLR) at ang kanilang papel sa paglala ng tumor

D. V. Shcheblyakov, D. Yu. Logunov *, A. I. Tukhvatulin, M. M. Shmarov, B. S. Naroditsky,

A. L. Gintsburg

Ang FBGU Research Institute of Epidemiology at Microbiology na pinangalanang pagkatapos ng V.I. N.F. Gamalei ng Ministry of Health and Social Development ng Russian Federation, 123098, Moscow, st. Gamalei, 18 * E-mail: [protektado ng email] Natanggap noong Agosto 28, 2010

ABSTRACT Toll-like receptor (TLR) ang pangunahing sangkap ng likas na immune system na pumagitna sa tukoy na pagkilala sa evolutionarily conservationly molekular na mga istraktura ng pathogens (PAMP - pathogen kaugnay na mga pattern ng molekular). Ang mga receptor na tulad ng tol ay naroroon sa iba't ibang uri ng mga cell - mula sa epithelial hanggang sa immunocompetent. Tulad ng nalalaman, kapag ang TLR ay nagbubuklod sa sarili nitong mga ligands, ang isang bilang ng mga protina ng adapter at kinase ay naaktibo, na kasangkot sa induction ng mga pangunahing kadahilanan ng proinflamlam. Ang resulta ng induction na ito ay ang pagbuo ng parehong likas na tugon sa resistensya bilang resulta ng mas mataas na pagpapahayag ng isang bilang ng mga anti-apoptotic na protina, pro-namumula na cytokine, mga protina na antibacterial, at isang nakuha na tugon sa immune sa pamamagitan ng pagkahinog ng mga dendritic cells, antigen pagtatanghal, atbp. Dahil sa kanilang kakayahang mapahusay ang tukoy at hindi tiyak na mga tugon sa immune ng katawan, ang mga tulad ng Toll na mga receptor agonist ay nakakita ng aplikasyon hindi lamang sa paggamot ng mga nakakahawang sakit, kundi pati na rin bilang mga adjuvant sa chemotherapy ng iba't ibang mga malignant neoplasms. Gayunpaman, hanggang ngayon, sa pangkalahatan ang iba't ibang mga epekto ng TLRs sa mga bukol ay inilarawan. Sa isang banda, ipinakita na ang mga TLR (at ang kanilang mga ligands) ay maaaring kumilos bilang suppressor ng paglaki ng tumor; sa kabilang banda, ang TLRs ay maaaring pasiglahin ang paglala ng tumor at makaapekto sa paglaban ng mga bukol sa chemotherapy. Ang pagsusuri na ito ay nagbubuod ng data sa epekto ng TLRs at kanilang mga agonist sa paglaki ng bukol, pati na rin ang pagsusuri ng mga pangunahing mekanismo na pinagbabatayan ng gayong mga pagkakaiba.

KEYWORDS Toll-like receptor, likas na immune receptor agonists, tumor, likas na immune response, pamamaga.

Mga ABBREVIATIONS TLR - Mga reseptor na tulad ng tol; LPS - lipopolysaccharide; NF-kB - kadahilanan ng transkripsiyong nukleyar kB; PRR - mga receptor ng pagkilala sa pattern; PAMP - mga pattern ng molekular na nauugnay sa pathogen; DAMP - Mga pattern ng Molekular na nauugnay sa Pinsala; Ang kadahilanan ng pagkontrol ng IRF-interferon-regulating, ss - at dsRNA - solong at doble na straced ribonucleic acid; TNF-a - tumor nekrosis factor a; IL - interleukin; IFN - interferon; NK cells - natural killer cells; miRNA - maliit na nakakagambala RNA; Ang TGF ay isang nagbabagong kadahilanan ng paglago.

PANIMULA ng isang cic factor na nagpapagana ng pagpapahayag ng gene

Ayon sa modernong mga konsepto, ang pamamaga ay isang bilang ng mga anti-apoptotic na protina, tulad ng IAP,

ay isa sa mga pangunahing dahilan para sa paglitaw at pro Bcl-2, Bcl-XL, atbp. Ang pagkakaroon ng mga protina na ito ay nagdaragdag

pagdurugo ng mga sakit na tumor. Pinapabuti ng mekanismo ang paglaban ng mga cell sa iba't ibang stress

ang ugnayan na ito ay hindi napag-aralan ganap na sapat, ngunit mayroon nang mga impluwensyang nagmumula sa panahon ng pag-unlad ng

ngayon, isang bilang ng mga pangunahing kaganapan na nagaganap ay malinaw.

sa pokus ng pamamaga at kinakailangan para sa paglitaw - 2) Ang proseso ng pamamaga ay sinamahan ng induction

mga pagbabago at pag-unlad ng bukol. oxidative stress - ang dahilan ng hitsura at

1) Sa mga cell na matatagpuan sa pokus ng pamamaga, akumulasyon ng mga mutation, pati na rin ang mga pag-aayos ng genetiko, isang patuloy na mataas na aktibidad sa mga cell ay pinananatili.

salik sa salin NF-kB, responsable para sa 3) Sa huling yugto ng pamamaga, pagtatago

na nauugnay sa pagpapahayag ng proinflam inflammatory cytokines, mayroong isang malaking bilang ng proinflamlamong cytomany kung saan (GROa, P, y, IL-8, MIP-3a) ulap (GROa / CXCL1, GROP / CXCL2, GROy / CXCL3

magbigay ng isang epekto na nakapagpapasigla ng tumor. Bo- at IL-8 / CXCL8, MIP-3a, IL-1) at mga kadahilanan ng paglago

Bukod dito, ang NF-kB ay itinuturing na pangunahing anti-apoptotic (TGF- ^ 1, PDGF, bFGF, TGF-a, IGF-I, IGF-II), na

na nagpapabuti sa paglipat ng mga stromal cell (fibroblast) at mga epithelial cell sa pamamaga ng pokus, pati na rin ang kasunod na paglaganap. Sa talamak na pamamaga, ang mga proseso ng pag-aayos at pagbabago ay madalas na nangyayari nang sabay-sabay, na pinipilit ang mga cell na dumami sa ilalim ng mga kondisyon ng hypoxia at genotoxic stress, na dahil doon ay nagdaragdag ng peligro ng mga mutation.

Ang pinaka-karaniwang at mahusay na pinag-aralan na sanhi ng pamamaga ay ang pagsalakay ng microbial, kung saan ang pathogen ay maaaring makagambala sa host cell homeostasis sa iba't ibang paraan.

Ang isa sa mga mekanismong ito ay ang pakikipag-ugnay ng lubos na nakatipid na mga rehiyon ng mga pathogen Molekyul na may isang eukaryotic cell sa pamamagitan ng mga receptor ng pagkilala sa pattern (PRR - RIG-I-like receptor, Nod-like receptor, C-type lectins, Toll-like receptor (TLR), atbp.), na matatagpuan sa ibabaw at / o sa loob ng mga eukaryotic cell.

Sa pamamagitan ng pagbubuklod ng iba't ibang mga ligand na bakterya, ang mga PRR ay may mahalagang papel sa pag-unlad ng pamamaga, na pinasimulan ang pagbuo ng parehong likas na tugon sa immune (pagbutihin ang pagpapahayag ng isang bilang ng mga antiapoptotic protein, proinflam inflammatory cytokine, antibacterial protein) at nakuha (sapilitan ang pagkahinog ng mga dendritic cell, pagtatanghal ng nakunan ng antigen, pagkita ng pagkakaiba ng mga walang muwang na T-helpers).

Kaugnay nito, nagiging kagyat na pag-aralan ang papel na ginagampanan ng PRR sa induction ng pagbuo ng tumor at pagpapasigla ng paglala ng tumor sa panahon ng pagbuo ng impeksyon sa bakterya.

Sa pagsusuri na ito, nakatuon kami sa papel ng TLRs sa pagpapaunlad ng mga nagpapaalab na reaksyon at subukang masuri ang kanilang kaugnayan sa pag-unlad ng tumor.

Mayroon na ngayong naipon na katibayan na ang mga TLR ay nauugnay sa paglaki ng tumor. Gayunpaman, hanggang ngayon, nai-publish ang magkasalungat na data na nagkukumpirma sa parehong epekto ng stimulate ng tumor at tumor-suppressing ng TLR.

Kaugnay nito, ang layunin ng aming pagsusuri ay upang masulit ang magagamit na data at ilarawan ang mga posibleng mekanismo na responsable para sa mga pagkakaiba sa ipinakita na mga epekto ng TLRs sa paglaki ng tumor.

Pag-andar ng KR

Ayon sa mga pagpapaandar na isinagawa sa katawan, ang mga TLR ay nabibilang sa pamilyang PRR, na pumagitna sa tukoy na pagkilala sa evolutionarily conservation pathogenic istruktura (PAMP - pathogen kaugnay na mga pattern ng molekular). Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa PAMP, ang mga TLR ay buhayin ang likas na immune system at higit sa lahat natutukoy ang pagbuo ng adaptive na kaligtasan sa sakit. Ang pinaka-konserbatibong papel ng TLR ay ang pag-aktibo ng antimicrobial na kaligtasan sa sakit sa balat, mga mucous membrane ng respiratory, gastrointestinal at urogenital tract.

Kinikilala ng mga TLR ang mga microbial Molekyul, na humahantong sa pag-unlad ng mga nagpapaalab na reaksyon na sanhi ng pag-aktibo ng NF-kB factor, na kinokontrol ang pagpapahayag ng mga pro-inflammatory cytokine (TNF-a, IL-1, IL-6, atbp.) At chemokines (MCP-1, MCP-3, GM-CSF, atbp.).

Ang mga TLR ay kasangkot sa regulasyon ng transcriptional at post-translational (proteolytic cleavage at pagtatago) ng naturang mga antimicrobial factor tulad ng defensins (a at b), phospholipase A2, lysozyme, atbp. Pinapaganda ng mga TLR ang pagkuha ng mga mikroorganismo ng mga phagosit at na-optimize ang kanilang hindi paggana sa pamamagitan ng pagkontrol sa pagpapalabas ng mga peroxide radicals at nitric oxide.

Nabatid na ang mga TLR na matatagpuan sa ibabaw ng mga endothelial cell ay namamagitan sa paglipat ng mga leukosit sa focus ng pamamaga, na nagpapasigla sa pagpapahayag ng mga leukocyte adhesion na mga molekula -E-selectin at ICAM-1.

Ang pagpapasigla ng TLR ay direktang humahantong sa isang pagtaas sa paggawa ng mga interferon (IFN) -a / p ng parehong stromal at hematopoietic cells, na mahalaga para sa pagprotekta sa katawan mula sa mga impeksyon sa viral at ilang bakterya. Bukod dito, kamakailan lamang natagpuan na ang mga TLR, sa pamamagitan ng pag-aktibo ng isang bilang ng mga molekula (FADD, caspase 8, protein kinase R (PKR)) o sa pamamagitan ng pagpapasigla ng pagpapahayag ng IFN-a / b, ay maaaring magbuod ng pagbuo ng apoptosis, isang mahalagang mekanismo na pinoprotektahan ang mga cell mula sa mga pathogenic microorganism.

Ipinakita na ang mga TLR ay may gitnang papel sa pagsasaayos ng adaptive immune response. Samakatuwid, ang pagsasaaktibo ng nakasalalay sa TLR ng mga propesyonal na antigen na nagpapakita ng mga dendritic cell ay isang sandali ng pagtukoy sa maraming mga proseso na pangunahing para sa pagpapaunlad ng adaptive na kaligtasan sa sakit: pagpapagana ng mga mature na T-cells; pagproseso at pagtatanghal ng mga microbial antigens; nadagdagan ang pagpapahayag ng mga co-stimulate na molekula (CD80, CD86) na kinakailangan para sa pag-aktibo ng mga walang muwang na CD4 + T cells; pagsugpo ng mga regulasyong T cells sa pamamagitan ng paggawa ng IL-6. Alam din na ang pag-activate ng nakasalalay sa TLR ay mahalaga para sa paglaganap at pagkahinog ng mga B cell habang nasa impeksyon.

Samakatuwid, ang mga TLR ay may mahalagang papel sa katawan, na binubuo sa pag-unlad ng mga nagpapaalab na reaksyon (pag-activate ng likas na kaligtasan sa sakit) bilang tugon sa paglunok ng iba't ibang mga pathogens (protozoa, fungi, bacteria, virus) sa katawan. Bukod dito, ayon sa mga modernong konsepto, ang pagkilala sa mga pathogens sa pamamagitan ng TLRs ay isang pangunahing sandali sa pagbuo ng pangalawa

mga linya ng depensa - kakayahang umangkop sa kaligtasan. Ipinakita rin na ang mga TLR ay kasangkot sa normal na paggana ng bituka, kasangkot sila sa pagbuo ng mga autoimmune disease (systemic lupus), arthritis, atherosclerosis, atbp. Kamakailan lamang, nakuha ang data na nagpapakita na ang mga TLR ay may kakayahang buhayin ang kaligtasan sa antitumor o, sa kabaligtaran, stimulate ang paglala ng tumor.

TLR STRUKTURA, ANG KANILANG PAGLALAHAD NG iba't ibang uri ng mga cell, pagtutukoy na may paggalang sa iba't ibang mga istraktura ng Molekyul (PAMP AT DAMP)

Sa mga tuntunin ng kanilang istrukturang organisasyon, ang mga TLR ay kabilang sa pamilya ng receptor ng IL-1 (IL-1R). Ang mga TLR ay mga protein ng transmembrane na ipinapakita sa ibabaw ng cell at sa mga subcellular compartment (tulad ng mga endosome). Ang lokalisasyon ng isang TLR ay nauugnay sa uri ng ligand na kinikilala nito. Samakatuwid, ang TLRs 1, 2, 4, 5, 6, na nagbubuklod ng mga sangkap ng bakterya ng istruktura, ay naisalokal sa ibabaw ng cell, habang ang TLRs 3, 7, 8, 9, na kinikilala ang pangunahing mga istrakturang nauugnay sa virus - mga nucleic acid (dsRNA, ssRNA , DNA), matatagpuan sa mga endosome, kung saan nakikipag-ugnay sila sa mga ligand pagkatapos ng pagpapawalan ng mga virus.

Naglalaman ang istraktura ng TLR ng isang N-terminal leucine-rich (LRR) domain na responsable para sa ligand binding, isang transmembrane domain, at isang C-terminal intracellular signaling domain (homologous sa intracellular domain ng IL-1R).

Ang mga TLR ay ipinahayag sa karamihan sa mga uri ng cell ng katawan ng tao, kabilang ang mga di-hematopoietic epithelial at endothelial cells. Ang bilang ng sabay na ipinahayag na TLRs at ang kanilang kombinasyon ay tiyak para sa bawat uri ng cell,

at higit sa lahat sa mga TLR ay nasa mga cell ng hematopoietic na pinagmulan, tulad ng macrophages, neutrophil, dendritic cells (Talahanayan 1).

Sa kasalukuyan, 13 magkakaibang TLR ang nakilala sa mga mammal, 10 sa mga tao, at 12 sa mga daga. Ang mga TLR na 1 hanggang 9 ay naitatabi sa mga tao at daga. Gayunpaman, mayroon ding mga pagkakaiba. Ang pag-encode ng gene na TLR10 ay matatagpuan lamang sa mga tao, at ang TLR11 ay matatagpuan sa parehong mga species, ngunit ito ay gumagana lamang sa mga daga.

Ang pangunahing tampok ng TLRs na nakikilala ang mga ito mula sa nakuha na mga receptor ng kaligtasan sa sakit (T- at B-cell receptor) ay ang kanilang kakayahang kilalanin ang hindi natatanging mga epitope, ngunit naiwasan ng evolutionary ang mga pathogen na nauugnay na mga molekular na istraktura (PAMP), na malawak na kinakatawan sa lahat ng mga klase ng mga mikroorganismo at virus na nakapag-iisa mula sa kanilang pathogenicity.

Ang pagiging tiyak ng pagkilala sa PAMP ay mahusay na pinag-aralan sa karamihan sa mga TLR; ngayon, ang ligands TLR 1-9 at 11 ay kilala (Larawan 1). Ang biological na papel at pagiging tiyak ng TLR10 (tao), 12 at 13 (mouse) ay mananatiling hindi alam.

Ang pinaka kilalang microbial TLR ligands:

Mga lipopeptide ng bakterya, lipoteichoic acid at peptidoglycans; lipoarabidomannan ng mycobacteria; isang bahagi ng cell wall ng zimosan fungi na nagbubuklod sa TLR2, na bumubuo ng mga heterodimer na may TLR1, TLR6 at CD14;

LPS ng gram-negatibong bakterya, TLR4 ligand;

Ang bahagi ng flagella flagella ay flagellin, na nagpapagana sa TLR5;

Mala-profillin na mga istruktura ng protozoa na nagbubuklod sa TLR11;

DNA (unmethylated CpG sequences) kinikilala ng TLR9;

DsRNA - TLR3 ligand;

SsRNA - ligands para sa TLR7 at TLR8.

Bigas 1. Mga receptor na tulad ng tol at kanilang mga ligan.

Mga sangkap ng bakterya

Lipoproteins Lipoarabidomannan Lipoteichoic acid Zymosan (lebadura)

T. gondi LPS Flaggelin Profillin

TLR4 = TLR5 = TLR11

Mga bahagi ng Viral

Hindi na-member

nakaugat

CpG DNA dsRNA ssRNA

ÜTLR9 = TLR3 = TLR7

Kamakailan lamang, ipinakita na ang mga TLR ay maaaring maiaktibo ng maraming mga endogenous na molekula - al-larmines (hyaluronic acid, heat shock proteins, atbp.), Na lumilitaw habang nasisira ang tisyu. Ang mga compound na ito, magkakaiba sa likas at istraktura (PAMP at allarmins), na kinikilala ng TLRs, ay kasalukuyang pinagsama sa isang pamilyang tinatawag na DAMP (pinsala na nauugnay sa mga pattern ng molekula).

CASCADE OF SIGNALS ACTIVATING AFTER INTERACTION OF TLR WITH OWN LIGANDS

Ngayon, mula sa paglalarawan ng istraktura at pag-andar ng mga TLRs, tingnan natin ang mga kaganapan na magbubukas pagkatapos na sila ay nakagapos sa kanilang sariling mga ligand.

Ang Ligand na nagbubuklod sa TLR ay nagsisimula ng isang kaskad ng mga signal na nagmula sa mga cytoplasmic TIR domain ng TLR. Ang signal mula sa domain ng TIR sa pamamagitan ng mga molekula ng adapter na MyD88 (myeloid pagkita ng pagkakaiba factor 88), TIRAP (mga adaptor na naglalaman ng TIR-domain), TICAM1 (TRIF), TICAM2 (naglalaman ng TIR-adapter na molekula ng adapter) ay naipadala sa kaukulang kinase (TAK, Ang IKK, TBK, MAPK, JNKs, p38, ERK, Akt, atbp.), Na magkakaiba ang nagpapagana ng mga salik ng transcription (NF-kB, AP-1 at IRF) na responsable para sa pagpapahayag ng iba't ibang mga kadahilanan ng pro-namumula at antimicrobial. Sa kasong ito, lahat ng mga TLR, maliban sa TLR3, ay nagpapadala ng isang senyas sa mga kinase gamit ang MyD88. Ipinapadala ng TLR3 ang signal sa pamamagitan ng TICAM1, at TLR4 sa pamamagitan ng parehong MyD88 at TICAM1 (Larawan 2).

Ang pag-aktibo ng isang kadahilanan o iba pa ay natutukoy ng uri ng TLR kung saan ipinadala ang signal. Kaya, halos lahat ng TLRs (TLR2 at ang mga coreceptors nito -TLR1 at TLR6, pati na rin ang TLR4-9, TLR11), sa pamamagitan ng pagbubuklod sa kanilang sariling mga ligands, ay nagawang i-aktibo ang NF-kB - isa sa mga pangunahing kadahilanan na kinokontrol ang pagpapahayag ng naturang mga pro-namumula na cytokine bilang IL -1, -6, -8, atbp. Ang pag-aktibo ng isa pang pamilya ng mga proinflamlaming transcription factor - ang IRF ay humahantong sa signal transduction sa pamamagitan ng TLR3, 4, 7-9. Ang mga senyas na nailipat sa pamamagitan ng TLR3 o TLR4 ay humantong sa pag-aktibo ng IRF3, na kinokontrol ang ekspresyon ng IFN-ß at itinuturing na isang kritikal na bahagi ng mga antiviral immune na tugon. Ang pag-sign sa pamamagitan ng TLR7-9 ay humahantong sa pag-aktibo ng IRF5 at IRF7 at ang pagpapahayag ng IFN-a, na gumaganap din ng mahalagang papel sa pagtatanggol ng antiviral. Ang pag-sign sa pamamagitan ng TLR2 o TLR5 ay hindi humahantong sa pag-aktibo ng mga kadahilanan ng pamilyang IRF.

Kaya, ang pakikipag-ugnay ng isang tiyak na uri ng TLR na may sariling ligan ay nagpapasimula sa pagpapalit ng casaling ng pag-sign, na humahantong sa pag-aktibo

Talahanayan 1. Ang pagsasaaktibo ng NF-kB at IRF salik salik sa pamamagitan ng iba't ibang ^ R

^ n Pag-activate ng TLR NF-kB Activation IRF

TLR7 + + (IRF5, 7)

TLR8 + + (IRF5, 7)

TLR9 + + (IRF5, 7)

pagpapahayag ng isang tukoy na kumbinasyon ng mga gen (cytokine, antimicrobial molekula, atbp.).

Gayunpaman, sa kasalukuyan, marami sa pagsasaaktibo ng mga pathway ng pag-sign na nakasalalay sa TLR at sa pagbuo ng mga kasunod na epekto ay nananatiling hindi malinaw. Ang magagamit na panitikang pang-agham ay walang data na naglalarawan sa kumpletong mga pagbabago sa transcriptome at proteomic na nagaganap bilang tugon sa pag-aktibo ng ilang mga TLR.

TLR AT TUMORS

Sa ngayon, sa panimula iba't ibang mga epekto ng TLRs sa mga bukol ay inilarawan. Sa isang banda, ipinakita na ang mga TLR (at ang kanilang mga ligands) ay maaaring kumilos bilang suppressor ng paglaki ng tumor; sa kabilang banda, alam na ang TLRs ay maaaring pasiglahin ang paglala ng tumor at makaapekto sa paglaban ng mga tumor sa chemotherapy. Upang ipaliwanag ang mga kontradiksyon na ito, isaalang-alang natin nang detalyado ang bawat kaso.

GAWAIN NG ANTITUMOR NG TLR

Maraming mga TLR agonist ang kasalukuyang sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok bilang antineoplastic agents (Talahanayan 2). Kaya, natural (ssRNA) at gawa ng tao (imiquimod) agonists TLR7 at 8 ay nagpakita ng mataas na aktibidad laban sa talamak na lymphocytic leukemia at mga bukol sa balat. Ang Ligand TLR9 - cpG, ay maaaring sugpuin ang paglaki ng mga lymphomas, utak na bukol, bato, balat. At ang ligand TLR3 - poly (IC) ay may isang proapoptotic na epekto hindi lamang sa mga tumor cells, kundi pati na rin sa mga cell ng kapaligiran (halimbawa, endothelium).

Ipinakita na ang mga TLR4 agonist - LPS ng gram-negative bacteria at OK-432 (isang paghahanda mula sa pangkat A streptococci), ay may mataas na aktibidad ng antitumor kapag pinangasiwaan ang intratumor. Gayunpaman, kapag pinamamahalaan nang sistematiko, ang parehong mga gamot (LPS at OK-432) ay walang kakayahang hadlangan ang paglaki ng tumor. Sa kasalukuyan, ang gamot na OK-432 ay sumasailalim sa ikalawang yugto ng mga klinikal na pagsubok, bilang isang ahente laban sa mga colorectal tumor.

Bigas 2. Mga pathway ng pag-sign mula sa mga receptor na tulad ng Toll.

Lamad ng Plasma

Endosome

Extracellular domain

Transmembrane domain

lipopeptide

at cancer sa baga. Ipinakita rin na ang OM-174, isang agonist ng kemikal ng Ig II / 4, ay maaaring sugpuin ang pag-unlad ng melanoma at dagdagan ang kaligtasan ng buhay ng mga pang-eksperimentong hayop kapag pinamamahalaan kasama ng cyclophosphamide. Sa mga eksperimentong ito, ang TLR2 / 4 agonists ay natagpuan upang mahimok ang TNF-isang pagtatago at ang pagpapahayag ng hindi matutulak na PO synthase. Ito ay kilala na HINDI ay maaaring magbuod ng apoptosis sa mga tumor cell na lumalaban sa chemotherapy, at dahil doon ay madaragdagan ang habang-buhay na mga daga. Ang isa pang kilalang gamot na antitumor na nagmula sa microbial na nagpapagana ng mga reaksyon na umaasa sa G (TLR2, 4, 9) ay ang BCG. Ang gamot na ito ay medyo matagumpay na ginamit sa paggamot ng mga bukol ng pantog sa loob ng higit sa 30 taon.

Talahanayan 2. TLR sa mga klinikal na pagsubok

Sa pangkalahatan, dapat pansinin na ang iba't ibang mga TLR agonist ay kasalukuyang sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok bilang mga ahente laban sa mga bukol ng iba't ibang mga pinagmulan (Talahanayan 2).

Ang isa sa mga pangunahing mekanismo ng aktibidad ng antitumor ng TLRs ay ang kanilang kakayahang pasiglahin ang pag-unlad ng isang tugon na partikular sa resistensya ng tumor. Kaya, pagpapagana ^ G:

1) pinasisigla (direkta o hindi direkta) ang paglipat ng mga PC cell, cytotoxic T cells at i-type ang 1 T-helpers sa tumor, na sanhi ng lysis ng mga tumor cell na gumagamit ng iba`t ibang mga mekanismo ng effector (pagtatago ng mga perforins, granzymes, N-7, atbp. .);

2) humahantong sa pagtatago ng uri I (No.P-a, c).

Malignant na pagbuo

Hindi maliit na kanser sa baga ng cell sa huling yugto ^ I9

Melanoma yugto IV

Melanoma III / c, o yugto IV

Hindi kumpletong mahahalata na cancer sa pancreatic ^ I2 / 6

Umuulit na hindi Hodgkin lymphoma

Paulit-ulit na glioblastoma

Talamak na lymphoblastic leukemia ^ I7

Talahanayan 3. Impluwensiya ng ^ R sa pag-unlad at paglaki ng tumor

Aktibidad na nagpapasigla ng tumor ng aktibidad ng TLR Antitumor ng TLR

Stimulasyon ng angiogenesis 2, 9 Pagpigil ng angiogenesis 7, 9

Ang pagpapasigla ng paglaganap 3, 4 Pag-unlad ng apoptosis 3, 4, 7, 9

Chemoresistance 4 Tumaas na chemosensitivity 2, 4, 7

Pag-aktibo ng mga regulasyong T cells (Treg) 4, 5 Pag-iwas sa Treg, antigen na pagtatanghal 4, 5, 7, 8, 9

Cytotoxicity 9

Ang isa pang maaaring mekanismo ng aktibidad ng antitumor ng TLR ay ang posibilidad ng paglipat na umaasa sa TLR ng uri ng macrophages na nagpapasigla ng tumor (M2) sa uri ng suppress-tumor na M1. Ang mga macrophage ng uri ng M2 ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagpapahayag ng mga cytokine tulad ng TGF-ß at IL-10, mga sangkap na kinakailangan para sa pag-aayos ng tisyu at pag-aayos. Pinasisigla ng TGF-ß ang paglaganap ng mga tumor cells, idinidirekta ng IL-10 ang pag-unlad ng immune response tungo sa Th2, sa gayon hinaharangan ang pagbuo ng cellular antitumor na kaligtasan sa sakit. Sa kaibahan, ang M1 macrophages ay nagpapahayag ng IL-1, -6, -12, TNF-a, IFN-y at pasiglahin ang pagbuo ng isang antitumor cellular (Th1) na tugon sa immune.

TUMOR-STIMULATING ACTIVITY NG TLR

Tulad ng alam mo, ang mga talamak na impeksyon at pamamaga ay ang pinakamahalagang mga kadahilanan na stimulate ang pag-unlad ng malignant neoplasms. Sa partikular, ang kanser sa tiyan ay maaaring maiugnay sa talamak na pamamaga na sanhi ng isang pathogen tulad ng Helicobacter pylori, at talamak na pamamaga ng digestive tract ay madalas na nauugnay sa pag-unlad ng cancer sa colon. Bukod dito, ipinakita na ang paggamit ng mga di-steroidal na anti-namumula na gamot ay maaaring mabawasan ang panganib na magkaroon ng ilang mga uri ng malignant neoplasms.

Ang mga TLR ay nagsisilbing isang pangunahing link sa likas na immune system ng mga tao at hayop; kasangkot sila sa pagbuo ng mga nagpapaalab na reaksyon kapag ang mga cell ay nakikipag-ugnay sa iba't ibang mga pathogens. Sa kasalukuyan, ang tungkulin ng TLRs sa pag-unlad at pag-unlad ng mga bukol ng iba't ibang mga pinagmulan ay aktibong pinag-aaralan. Ang mga TLR ay maaaring kasangkot sa pagbuo at pagpapasigla ng pagbuo ng tumor sa pamamagitan ng maraming mga mekanismo (Talahanayan 3).

Ang isa sa pinakamahalagang kadahilanan na tumutukoy sa ugnayan sa pagitan ng talamak na pamamaga at pagbuo ng tumor ay NF-kB. Ang kadahilanan na ito ay ayon sa batas na naaktibo sa higit sa 90% ng mga bukol ng tao, kabilang ang talamak at talamak na myeloid leukemia, cancer sa prostate, maraming myeloma, malignant hepatoma (cancer sa atay), atbp. ... Kaugnay nito, ang mga ahente na may kakayahang buhayin ang NF-kB ay maaaring direktang kasangkot sa proseso ng pag-unlad ng tumor at pag-unlad. Tulad ng alam mo, ang pakikipag-ugnay ng mga pathogens na may TLRs sa ibabaw ng cell ay humahantong sa pag-aktibo ng NF-kB at ang pagpapahayag ng mga NF-kB-dependant na mga gene, na tumutukoy sa pakikilahok ng mga TLR sa pagpapasigla ng carcinogenesis. Ang pag-activate ng NF-kB ay humahantong sa isang pagtaas sa paggawa ng mga cytokine IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a; paglipat ng mga cell ng immune system sa lugar ng pamamaga bilang isang resulta ng mas mataas na paggawa ng mga chemokines; "Pagpapanatili" ng talamak na pamamaga; isang pagtaas sa paggawa ng mga antiapoptotic factor, atbp. Ang mga pag-aari na ito ay maaaring matiyak ang kaligtasan at pag-unlad ng tumor sa pamamagitan ng pagpigil sa apoptosis at cytotoxicity, pati na rin ang induction ng angiogenesis.

Alam na ngayon na ang antas ng TLR ay nadagdagan sa mga cell ng iba't ibang mga bukol, at ang insidente ng hindi matutuhog na mga bukol sa mga daga na may TLR na pag-knockout ng gen ay nabawasan. Bukod dito, ang isang pagtaas ng ekspresyon ng TLR sa ibabaw ng cell ng isang prosteyt na tumor o isang ulo at leeg na tumor ay maaaring pasiglahin ang kanilang paglaganap.

Huang et al. Ipinakita na ang Listeria monocytogenes ay may direktang epekto na nagpapasigla ng tumor na nauugnay sa kakayahang i-aktibo ang mga pathway ng pag-sign na nakasalalay sa TLR2 sa mga cell ng ovarian cancer. Bukod dito, ang pag-activate ng TLR2 na nakasalalay sa NF-kB na dulot ng L. monocytogenes ay humantong sa pagtaas ng paglaban ng mga tumor cell sa pagkilos ng mga gamot na chemotherapeutic. Ang ugnayan ng TLR2 sa pag-unlad ng tumor ay nakumpirma sa isa pang independiyenteng pag-aaral kung saan Karin et al. pinatunayan ang pangunahing papel ng receptor na ito sa metastasis ng cancer sa baga. Ito ay naka-out sa TLR2 knockout mouse, metastasis at tumor progression ay nangyayari nang mas mabagal kaysa sa mga wild-type na daga. Ang isang pangunahing papel sa pag-unlad ng kanser sa baga ay ginampanan ng myeloid cells na nagpapahayag ng TNF-a bilang tugon sa kanilang stimulate sa versican (proteoglycan ng extracellular matrix, TLR2 ligand, na ang antas nito ay nadagdagan sa mga tumor cells ng maraming uri).

pov). Sinuri din ng aming mga pag-aaral ang papel na ginagampanan ng TLR2 sa paglala ng tumor. Sa partikular, lumabas na ang impeksyong mycoplasma (Mycoplasma arginini) o ang pagdaragdag ng mga sangkap ng istruktura (LAMB) ng pathogen na ito sa mga cell na nagpapahayag ng TLR2 ay humahantong sa pagsugpo ng apoptosis sa kanila, pati na rin ang pagpapahusay ng paglago ng tumor sa vivo. Kaya, ipinakita na ang mga TLR ay maaaring magkaroon ng isang hindi direktang epekto na stim-stimulate ng tumor sa pamamagitan ng myeloid cells.

Ang mga katulad na data ay nakuha para sa isa pang miyembro ng pamilya TLR, TLR4. Ang systemic (intravenous) na pangangasiwa ng ligand ng receptor na ito, ang LPS, pinasigla ang paglipat ng mga tumor cells (breast adenocarcinoma) at nadagdagan ang kanilang invasiveness, at pinasigla din angiogenesis sa mga tumor. Ang mga katulad na resulta ay nakuha gamit ang isa pang modelo - bituka adenocarcinoma: Ang LPS ay nadagdagan ang kaligtasan ng mga cell ng tumor, pinasigla ang kanilang paglaganap, at nadagdagan ang metastasis kapag pinangasiwaan ng intraperitoneally. Bukod dito, Huang et al. ay nagpakita na ang mga cell ng tumor na nagpapahayag ng TLR4 ay nagdudulot ng isang makabuluhang mas agresibong kurso ng sakit (pagpapaikli ng haba ng buhay ng mga hayop) kumpara sa mga daga ng linya ng isogenic kung saan ang TLR4 ay hindi naaktibo ng isang tukoy na miRNA. Ang nakuha na data ay iminungkahi na ang pag-unlad ng TLR4-positibong mga bukol ay maaaring maimpluwensyahan ng endogenous ligands (heat shock proteins; β-defensins; endogenous LPS na pinatalsik mula sa bituka), na bahagyang kahawig ng sitwasyon sa tumor-stimulate na epekto ng TLR2 at nito endogenous ligand, versican.

Gayunpaman, ang data na naglalarawan ng epekto na nagpapasigla ng tumor ng mga TLR ay nakuha hindi lamang para sa TLR2 at 4. Alam na ang nadagdagang pagpapahayag ng TLR5 at TLR9 sa mga epithelial cell ng cervix uteri ay maaaring maiugnay sa paglala ng cervix cancer. Ang isang mataas na antas ng ekspresyon ng TLR9 ay natagpuan sa mga klinikal na sample ng kanser sa baga at sa mga linya ng tumor cell. Sa mga cell na ito, ang pagpapasigla ng TLR9 na may mga tiyak na agonist ay humantong sa isang pagtaas sa paggawa ng mga cytokine na nauugnay sa tumor. Ang antas ng TLR9 ay nakataas din sa ibabaw ng mga cell ng prosteyt na tumor ng tao. Ang paggamot ng naturang mga cell na may CpG oligodeoxynucleotides (ODN-CpG) o bacterial DNA, na nagsisilbing ligands para sa TLR9, ay nadagdagan ang pagsalakay ng mga tumor cells. Ang nadagdagan na pagsalakay sa mga tumor cell bilang isang resulta ng pag-activate ng TLR9 ay maaaring makita bilang isang nobela na mekanismo kung saan ang mga malalang impeksyon ay maaaring pasiglahin ang paglago ng mga prosteyt tumor cells.

Gayunpaman, ang kakayahang pasiglahin ang carcinogenesis sa pamamagitan ng pakikipag-ugnay sa TLRs ay nagtataglay hindi lamang ng iba't ibang mga nakakahawang ahente at kanilang mga sangkap sa istruktura. Alam na ang DAMP - mga nukleyar at cytoplasmic na protina ng mga cell na sumailalim sa nekrosis - ay nagsisilbi ring ligands para sa mga TLR. Ang DAMP na inilabas mula sa mga nasirang cell ay maaaring kilalanin ng iba't ibang mga TLRs sa ibabaw ng mga immune cell, at ang kasunod na pag-activate ng mga signal na umaasa sa TLR ay maaaring humantong sa pagsugpo ng antitumor immune response at, bilang isang resulta, upang pasiglahin ang paglala ng tumor.

Ang mga molekulang ito na may potensyal na mga epekto na nagpapasigla ng tumor ay kinabibilangan ng: mga heat shock protein (HSP60, 70), ATP at uric acid, ang pamilya Ca2 + ng modulate proteins (S100), ang HMGB1 protein at mga nucleic acid, kung saan ang nagbubuklod na DNA na protina na HMGB1 ang pinakamahusay na pinag-aralan. ... Inilabas bilang isang resulta ng pagkasira ng cell, pinapagana ng protina ng HMGB1 ang immune system sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa TLR. Ipinakita ng mga kultura ng cell na ang protina ng HMGB1 ay nagpapasigla sa paglago ng melanoma, suso, colon, pancreas, at mga selula ng cancer sa prostate. Nagawang buhayin ng HMGB1 ang TLR2 at TLR4 sa mga tumor cells at cells ng immune system at, bilang resulta, mahimok ang paglala ng tumor at metastasis.

Ipinakita na sa mga cell ng melanoma, ang pagpapahayag ng naturang mga DAMP bilang mga protina ng pamilya S100, na may kakayahang pasiglahin ang paglago ng parehong mga melanoma cells mismo at mga paligid ng lymphocyte ng dugo, ay nadagdagan, na kumikilos bilang isang autocrine tumor factor ng paglago. Ang Protein S100A4, na nagsisilbing isang ligand para sa TLR, ay nagpapasigla ng metastasis ng mga cell ng cancer sa suso, at ang labis na pagpapahayag nito ay isang tagapagpahiwatig ng hindi magandang pagbabala. Sa kabila ng ugnayan ng S100A4 na may metastasis, ang protina na ito ay maaaring ipahayag ng macrophages, lymphocytes, at fibroblasts. Ipinakita ng mga kamakailang pag-aaral na ang mga protina na S100A8 at S100A9, na ginawa ng pangunahing tumor, ay may kakayahang buhayin ang suwero amyloid A (SAA) 3 sa mga tisyu ng baga at sa ganyang paraan lumikha ng mga kundisyon para sa pagbuo ng isang metastatic niche. Ang SAA3 ay nagsisilbing isang ligan para sa TLR4 sa mga baga endothelial cells at macrophages. Ang activation ng TLR4 ay pinapabilis ang paglipat ng mga tumor cells mula sa pangunahing pokus sa tisyu ng baga dahil sa pagbuo ng isang microen environment na nagtataguyod ng paglaki ng tumor. Sa gayon, ang pagpigil sa S100-TLR4 signaling pathway ay maaaring mabisa nang epektibo ang pagbuo ng mga metastases sa baga.

Pagbubuod ng mga inilarawan na epekto, maaari nating tapusin na ang TLR ay may kakayahang, sa isang banda, nang direkta o hindi direktang paglahok sa tumor pro

gression, at sa kabilang banda, upang madagdagan ang paglaban ng mga tumor cell sa mga impluwensyang proapoptotic.

Ipinapakita ang ipinakita na datos na ang mga epekto ng stimulate ng tumor ng TLRs at kanilang mga ligands ay may isang kumplikadong mekanismo na kailangang pag-aralan nang mas detalyado. Gayunpaman, sa kabila ng pagiging kumplikado ng isyung ito, maraming mga pangunahing puntos na tumutukoy sa epekto ng TLR na nagpapasigla ng tumor:

1) ang pakikipag-ugnayan ng TLR na may sariling mga ligands ay nagpapahiwatig ng pag-aktibo ng transcription factor NF-kB at, bilang isang resulta, isang pagtaas sa paggawa ng iba't ibang mga pro-namumulaklak na cytokine (Ig-6, MCP-1, MNo, GR0a, atbp.), pati na rin ang bilang ng mga antiapoptotic na protina, sa gayon nag-aambag sa isang direkta o hindi direktang kilos na nagpapasigla ng tumor;

2) Ang pagsasaaktibo ng TLR na nakasalalay sa myeloid cells at ang kanilang mga hudyat, tila, ay isang pagtukoy ng kadahilanan sa pagbuo ng mga metastases. Ipinakita ng isang serye ng mga independiyenteng pag-aaral na ang myeloid cells na lumilipat mula sa utak ng buto (bilang tugon sa endogenous stimulate) sa mga tisyu ay may pangunahing papel sa pagbuo ng mga metastatic niches. Dahil nalalaman na ang endogenous (versican, fibronectin, atbp.) At exogenous (pinagmulan ng microbial) ang mga TLR ligands ay nakapagpasigla ng myeloid cells at ang mga hudyat, at, sa kabilang banda, upang madagdagan ang potensyal na metastatic ng isang tumor, posible na ipalagay na may mataas na posibilidad na magkaroon ng ugnayan sa pagitan ng pagsasaayos ng nakasalalay sa TLR ng mga myeloid cells at ang kanilang kasunod na pakikilahok sa metastasis;

3) Ang stimulasyon ng TLR ay maaaring pasiglahin angiogenesis sa pamamagitan ng mga kadahilanan ng angiogeniko tulad ng N-8, vascular endothelial growth factor (VEGF), at matrix metalloproteinases (MMPs), pati na rin mapahusay ang malagkit at nagsasalakay na mga katangian ng mga tumor cell kasama ang pagtaas ng permeability ng vaskular .

TOLL-LIKE RESEPTORS SA TUMOR THERAPY

Dahil sa kakayahan ng mga TLR agonist na mahimok ang isang antitumor immune response sa pamamagitan ng pagkontrol sa pag-andar ng mga cell ng immune system na matatagpuan sa tumor microen environment, ang antitumor therapy batay sa paghahatid ng mga ligaw ng TLR sa foci ng paglago ng tumor ay tila may pag-asa. Ang isang halimbawa ng naturang therapy ay imiquimod na naglalaman ng isang TLR7 agonist. Ang gamot na ito ay ginagamit para sa aktinic keratosis at basal cell carcinoma. Pinag-aaralan din ang posibilidad ng paggamit ng gamot na ito bilang isang adjuvant sa therapy ng melanoma.

kami naman Ang isa pang TLR7 agonist na ginamit sa tumor therapy ay ang gamot na 852A. Sa kasalukuyan, isinasaalang-alang ang posibilidad ng paggamit ng gamot na 852A sa paggamot ng talamak na lymphoid leukemia at iba pang mga solidong bukol. Ang Agonist TLR9 - 0DN-CpG, ay nag-uudyok sa pag-aktibo at pagkahinog ng mga dendritic cell, na nagpapasigla sa pagbuo ng T-cell na antitumor na tugon. Sa kasalukuyan, isinasagawa ang mga klinikal na pagsubok ng kaligtasan at pagiging epektibo ng mga TLR9 agonist sa paggamot ng suso, colon, baga, melanoma, glioblastoma, at iba pa. Macrophage-activating lipopeptide-2 (MALP-

2), isang TLR2 / 6 agonist, ay nagpakita ng mga nakapagpapatibay na mga resulta sa therapy ng pancreatic cancer: ang intratumoral na pangangasiwa ng MALP-2 kasama ang gemcitabine sa panahon ng laparotomy ay makabuluhang nadagdagan ang pag-asa sa buhay ng mga pasyente na may hindi kumpletong maramdamang kanser (mula 9 hanggang 17 buwan). Ang inilarawan na mga halimbawa ng mabisang paggamit ng mga TLR agonist sa tumor therapy ay nagpapakita ng promising paggamit ng mga gamot na ito, pati na rin ang posibilidad ng karagdagang pananaliksik na naglalayong lumikha ng mga gamot na anticancer na may katulad na mekanismo ng pagkilos.

Gayunpaman, tulad ng naunang sinabi sa pagsusuri na ito, ang isang malaking bilang ng mga cell ng tumor ay maaaring ipahayag ang mga TLR sa kanilang ibabaw, at ang direktang pakikipag-ugnay ng naturang mga cell na may TLR ligands ay maaaring mapahusay ang paglala ng tumor at gawin din itong hindi gaanong sensitibo sa mga gamot na chemotherapeutic. Sa gayon, may posibilidad na ang mga TLR agonist na patuloy na nagpapalipat-lipat sa katawan (mga pathogenic microorganism na maaaring mapagtagumpayan ang immune barrier; LPS ng bakterya na bahagi ng normal na bituka microflora, na maaaring itapon sa daluyan ng dugo; sariling mga endogenous ligands) ay maaaring direkta o hindi tuwirang mapahusay ang paglaki ng bukol.

Kaugnay nito, isang promising direksyon sa paggamot ng malignant neoplasms ay ang paggamit ng mga pamamaraang nakatuon sa pagsugpo ng mga TLR na umaasa na mga pathway ng pagbibigay ng senyas. Tulad ng mga nalalaman na pamamaraang ginamit sa paggamot ng mga malignant neoplasms, maaaring makilala ang paggamit ng mga NF-kB inhibitors.

Tulad ng alam mo, angaktibo ng aktibong kadahilanan na ito ay sinusunod sa mga ganitong uri ng mga bukol tulad ng: Hodgkin's disease, talamak na lymphoblastosis leukemia, maraming myeloma, dibdib, colon, baga, ovarian, prostate cancer, iba't ibang uri ng lymphomas, cancer sa atay, melanoma, atbp. . ...

Maraming mga pangkat ng gamot ang ginagamit upang sugpuin ang aktibidad ng NF-kB: mga gamot na hindi pang-steroidal na anti-namumula na pumipigil sa aktibidad ng 1KK at COX-2; natural at bioavailable inhibitors ng 1KKv - flavonoids, prostaglandins, BMS-345541, PS1145, SC-514 at SPC839; pati na rin ang proteasome inhibitors na pinipigilan ang aktibidad ng NF-kB sa pamamagitan ng pagpigil sa pagkasira ng 1kB - bortezomib (PS-341), irinotecan, gemcitabine, at iba pang mga gamot na malawakang ginagamit sa paggamot ng mga bukol ng malaki at maliit na bituka, tiyan, pancreas, atbp.

Dahil ang NF-kB factor ay isang pangunahing link sa TLR-dependant signaling pathway, ang paggamit ng mga inhibitor nito ay tila nangangako para sa pagpigil sa TLR-depend stimulation ng paglaki ng tumor.

Ang isa pang promising target, sa aming palagay, ay maaaring ang mga TLR mismo. Dahil ang TLR2 at TLR4 (mga receptor na kasangkot sa pagpapasigla ng paglaki ng tumor) ay ipinahayag sa ibabaw ng cell, tila posible na gumamit ng mga tiyak na molekula (mga antibodies, kemikal na inhibitor) na pumipigil sa kanilang aktibidad na gumagana. Sa ngayon, ang mga antibodies na humahadlang sa aktibidad ng TLR ay nakuha, ngunit walang data sa kanilang klinikal na paggamit sa magagamit na panitikang pang-agham.

KONklusyon

Ang mga TLR ay bahagi ng pamilya PRR. Ang mga epekto na nauugnay sa kanilang pagsasaaktibo ay lampas sa likas na tugon sa immune. Ang paglahok sa pag-aktibo ng mga dendritic cell, ang regulasyon ng mga tiyak na tugon sa immune sa antas ng mga T at B cell, isang pagtaas sa pagpapahayag ng IFN, at iba pa ay tumutukoy sa paglahok ng TLR sa pagbuo ng isang mabisang tugon ng likas at umaangkop immune system kapag ang iba't ibang mga pathogens ay pumapasok sa katawan o kapag pinapanatili ang homeostasis ng tisyu. Ang mga resulta ng maraming pag-aaral ay nai-publish, ayon sa kung aling mga ligands sa TLRs ay maaaring magamit bilang adjuvants para sa immunotherapy ng malignant neoplasms. Gayunpaman, alam na ang pag-aktibo ng TLR sa ibabaw ng mga tumor cell ay maaaring humantong sa isang pagtaas sa pag-unlad ng mga bukol ng iba't ibang mga pinagmulan.

Ang pagkakaiba sa mga epekto ay pangunahing nakasalalay sa uri ng ligand na ginamit. Tulad ng ipinakita sa talahanayan. Ang 1, ang mga TLR ay maaaring nahahati sa dalawang pangkat: pampalaglag at di-sapilitang paggawa. Bilang isang patakaran, kapag ang TLR3 agonists ay pinangangasiwaan, 4,

7, 8, 9, ang pag-activate ng IRF, sinusunod ang pagpigil sa paglaki ng tumor. Sa parehong oras, data sa antitumor

ang chol epekto ng mga TLR2 agonist, kung saan, sa kaibahan sa mga nakalistang receptor (TLR3, 4, 7, 8, 9), ay hindi kayang buhayin ang paggawa ng uri ng IFN, ay kasalukuyang wala. Ang isa pang katangian na tumutukoy sa mga pagkakaiba sa epekto ng mga TLR agonist sa tumor ay ang mode ng kanilang pangangasiwa. Ang pangangasiwa ng intratumoral ng TLR3, 4, 7, 8, 9 ligands sa napakaraming kaso ay sanhi ng pagkamatay ng mga tumor cell at pagbawas sa laki nito. Ang pinaka-malamang na paliwanag para sa aktibidad ng antitumor ng mga TLR na ito ay nakasalalay sa kanilang kakayahan, bilang tugon sa pakikipag-ugnay sa ligan, upang: a) ipilit ang lokal na pagpapahayag ng uri ng I at II IFNs, na alam na may kakayahang maging sanhi ng pagkamatay ng mga cell ng tumor; b) buhayin ang kaligtasan sa cellular. Sa kasong ito, ang pagkamatay ng mga tumor cell, ang kanilang phagocytosis at ang kasunod na pagtatanghal ng mga tumor na tukoy sa antigen ay nagdudulot ng karagdagang pagpapasigla ng tiyak na kaligtasan sa sakit na antitumor. Gayunpaman, isang bilang ng mga pag-aaral ang nagpakita na ang sistematikong pangangasiwa ng mga ligands sa TLR4, sa kabaligtaran, ay madalas na nauugnay sa pagpapasigla ng paglaki ng tumor. Sa aming palagay, ang pagkakaiba na ito ay dahil sa ang katunayan na ang mga intratumoral injection ng TLR4 ligand (LPS) ay sanhi ng isang makabuluhang mas malaking akumulasyon ng IFN nang direkta sa mga bukol kaysa sa sistematikong pangangasiwa ng ligan. Dahil ang mga IFN ay mga protina ng effector ng maikling epekto na kumikilos sa sapat na mataas na konsentrasyon, ang kanilang produksyon sa labas ng tumor (kapag pinamamahalaan nang sistematiko) ay hindi hahantong sa pagkamatay ng mga tumor cell, at, dahil dito, sa pagbuo ng kaligtasan sa antitumor. Sa parehong oras, ang mga proinflamlamong cytokine at chemokine na sapilitan pagkatapos ng lokal o sistematikong pangangasiwa ng LPS ay maaaring maglaro ng dalawahang papel: sa intratumoral na pangangasiwa ng LPS, nag-aambag sila sa pagbuo ng antitumor na kaligtasan sa sakit, at sa sistematikong pangangasiwa, sa kawalan ng mga target para sa immune system, positibo silang nakakaimpluwensya sa paglaki ng tumor, ang katatagan ng mga cell nito, at ang kanilang potensyal na metastatic.

Kaya, ang magagamit na data ay nagpapahiwatig ng dalawahang epekto ng mga TLR agonist sa paglaki ng tumor. Ang dalawahang impluwensya ng TLRs ay nagmumungkahi ng isang mas kumplikadong papel na ginagampanan para sa TLRs sa tumor biology. Malinaw na ang ganoong papel para sa TLRs ay lampas sa simpleng pagsasaaktibo ng NF-kB factor. Kinakailangan na pag-aralan ang epekto ng iba't ibang mga ligL ng TLR sa tumor na isinasaalang-alang ang maraming mga kadahilanan, kabilang ang antas ng ekspresyon ng TLR; ang uri ng tisyu kung saan nagmula ang tumor; tumor microen environment at marami pang iba. Ang isang sistematikong pag-aaral ng mga pagpapaandar at papel ng TLRs sa mga tumor cell ay maaaring magbigay ng isang makabuluhang kontribusyon sa pagpapaunlad ng mga bagong ahente ng antitumor na may mekanismo ng pagkilos na umaasa sa TLR.

CnMCOK .HMTEPATYPH

1. Coussens L. M., Werb Z. // Kalikasan. 2002. V. 420 (6917). P. 860-867.

2. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. // Kalikasan. 2008. V. 454 (7203). P. 436-444.

3. Okamoto T. // Endocr. Metab. Hindi pagkakasundo ng Immune. Droga. Mga Target

2006. V. 6 (4). P. 359-372

4. Thomas H. G., Han J. H., Balentien E., et al. // Mga Paraan Enzy-mol. 1991. V. 198. P. 373-383.

5. Kleeff J., Kusama T., Rossi D.L. // Int. J. Kanser. 1999. V. 81.

6. Deveraux Q.L., Schendel S.L., Reed J.C. // Cardiol. Clin. 2001.

V. 19 (1). P. 57-74.

7. Dong Z., Wang J.Z., Yu F., Venkatachalam M.A. // Am. J. Pathol. 2003. V. 163 (2). P. 663-671.

8. Bartsch H., Nair J. // Langenbecks Arch. Surg. 2006.

V. 391 (5). P. 499-510.

9. Moser B., Willimann K. // Ann. Rheum. Dis. 2004. V. 63 Suppl 2. P. 84-89.

10. Rasmussen S.B., Reinert L.S., Paludan S.R. // APMIS. 2009. V. 117 (5-6). P. 323-337.

11. Palm N. W., Medzhitov R. // Immunol. Rev. 2009. V. 227 (1).

12. Zeromski J., Mozer-Lisewska I., Kaczmarek M. // Cancer Microen environment. 2008. V. 1 (1). P 37-42.

13. Jego G., Bataille R., Geffroy-Luseau A., et al. //

Leukemia 2006. V. 20 (6). P 1130-1137.

14. Seya T., Akazawa T., Uehori J., et al. // Anticancer Res.

2003. V. 23 (6a). P. 4369-4376.

15. Grauer O. M., Molling J. W., Bennink E., et al. // J. Immunol. 2008. V. 15. P. 6720-6729.

16. Medzhitov R. // Nat. Rev. Immunol 2001. V. 1 (2). P 135-145.

17. Pasare C., Medzhitov R. // Kalikasan. 2005. V. 438 (7066).

18. Zasloff M. // Kalikasan. 2002. V. 415 (6870). P. 389-395.

19. Doyle S. E., O'Connell R. M., Miranda G. A., et al. // J. Exp. Med. 2004. V. 5. P. 81-90.

20. Werling D., Hope J.C., Howard C.J., Jungi T.W. // Immunology. 2004. V. 111 (1). P 41-52.

21. Nijhuis M. M., Pasterkamp G., Sluis N. I., et al. // J. Vasc. Inihayag ni Res. 2007. V. 44 (3). P 214-222.

22. Kaisho T., Akira S. // J. Allergy Clin. Immunol 2006.

V. 117 (5). P 979-988.

23. Salaun B., Romero P, Lebecque S. // Eur. J. Immunol. 2007. V. 37 (12). P. 3311-3318.

24. Iwasaki A., Medzhitov R. // Nat. Immunol 2004. V. 5 (10).

25. Pasare C., Medzhitov R. // Adv. Exp. Med. Biol. 2005. V. 560.

26. Li M., Zhou Y., Feng G., Su S.B. // Curr. Mol. Med. 2009. V. 9 (3).

27. Curtiss L.K., Tobias P.S. // J. Lipid. Inihayag ni Res. 2009. V. 50 Suppl.

28. Krieg A.M. // J. Clin. Mamuhunan 2007. V. 117. P. 1184-1194.

29. Chicoine M.R., Zahner M., Won E.K. // Neurosurgery. 2007.

V. 60. P. 372-381.

30. Harmey J. H., Bucana C. D., Lu W. // Int. J. Kanser. 2002.

V. 101. P. 415-422.

31. Huang B., Zhao J., Shen S. // Kanser. Inihayag ni Res. 2007. V. 67.

32. Ibig sabihin ng T.K., Golenbock D.T., Fenton M.J. // Life Sci. 2000. V. 8. P. 241-258.

33. Diebold S.S. // Handb. Exp. Pharmacol. 2009. V. 188. P. 3-30.

34. Kanlurang A.P., Koblansky A.A., Ghosh S. // Annu Rev. Cell. Dev. Biol.

2006. V. 22. P. 409-437.

35. Zhang Z., Schluesener H.J. // Cell Mol. Ang Buhay na Sci. 2006. V. 63 (24).

36. O'Neill L.A., Bowie A.G. // Nat. Rev. Immunol 2007. V. 7 (5).

37. Stockfleth E., Trefzer U., Garcia-Bartels C. // Br. J. Dermatol. 2003. V. 149 (Karagdagan. 66). P 53-56.

38. Nogueras S., Merino A., Ojeda R. // Heart. Circ. Physiol.

2008. V. 294. P 708-713.

39. Okamoto M., Oshikawa T., Tano T., et al. // J. Immunother.

2006. V. 29. P. 78-86.

40. D'Agostini C., Pica F., Febbraro G., et al. // Int.

Immunopharmacol. 2005. V. 5 (7-8). P. 1205-1212.

41. Morales A., Eidinger D., Bruce A.W. // J. Urol. 1976. V. 116.

42. Street S.E., Cretney E., Smyth M.J. // Dugo. 2001. V. 1; 97 (1).

43. Swann J.B., Hayakawa Y., Zerafa N., et al. // J. Immunol. 2007.

V. 15; 178 (12). P. 7540-7549.

45. Balkwill F., Coussens L.M. // Kalikasan. 2004. V. 431. P. 405-406.

46. ​​Robak P, Smolewski P., Robak T. // Leuk. Lymphoma. 2008. V. 49. P 1452-1462.

47. Pikarsky E., Porat R. M., Stein I., et al. // Kalikasan. 2004. V. 431. P. 461-466.

48. Palayoor S. T., Youmell M. Y., Calderwood S. K., et al. // Oncogene. 1999. V. 18. P 7389-7394.

49. Griffin J.D. // Dugo. 2001. V. 98. P. 2291.

50. Philip M., Rowley D. A., Schreiber H. // Semin. Kanser Biol.

2004. V. 14. P 433-439.

51. Swann J.B., Vesely M.D., Silva A., et al. // Proc. Natl. Acad. Si sci. USA 2008. V. 105. P. 652-656.

52. Shcheblyakov D.V., Logunov D.Yu., Zubkova O.V. et al. // Mol. genetika, microbiol. at virol. 2008. Hindi 4. S. 6-9.

53. Logunov D., Scheblyakov D., Zubkova O., et al. // Oncogene. 2008. V. 27. P. 4521-4531.

54. Kim S., Takahashi H., Lin W. W., et al. // Kalikasan. 2009. V. 457. P. 102-106.

55. Luo J. L., Maeda S., Hsu L. C., et al. // Cancer Cell. 2004. V. 6.

56. Huang B., Zhao J., Li H. // Cancer Res. 2005. V. 65. P 50095014.

57. Kim W. Y., Lee J. W., Choi J. J., et al. // Int. J. Gynecol. Kanser 2008. V. 18. P 300-305.

58. Droemann D, Albrecht D, Gerdes J, et al. // Paghinga. Inihayag ni Res.

2005. V. 6. P. 1-6.

59. Ilvesaro J. M., Merrell M. A., Swain T. M., et al. // Prostate.

2007. V. 67. P. 774-781.

60. Lotze M. T., Zeh H. J., Rubartelli A., et al. // Immunol. Rev.

2007. V. 220. P. 60-81.

61. Ellerman J. E., Brown C. K., Vera M., et al. // Clin. Kanser Res.

2008. V. 13. P. 2836-2848.

62. Cabezon T., Celis J. E., Skibshoj I., et al. // Int. J. Kanser. 2007. V. 121. P. 1433-1444

63. Adams S., O'Neill D. W., Nonaka D., et al. // J. Immunol. 2008. V. 181. P. 776-784.

64. Spaner D. E., Miller R. L., Mena J., et al. // Leuk. Lymphoma. 2005. V. 46. P. 935-939.

65. Dudek A.Z., Yunis C., Harrison L.I., et al. // Clin. Kanser Res.

2007. V. 13. P. 7119-7125.

66. Schmidt J., Welsch T., Jäger D., et al. // Br. J. Kanser. 2007.

V. 97. P. 598-604.

67. Karin M., Yamamoto Y., Wang Q.M. // Nat. Rev. Droga. 2004. V. 3. P 17-26.

N.M. Berezhnaya

Ang Institute of Experimental Pathology, Oncology at Radiobiology ay pinangalanan pagkatapos Ang R.E. Kavetsky

NAS ng Ukraine, Kiev, Ukraine

Mga keyword: Ang mga TLR, likas at nakuha na kaligtasan sa sakit, impeksyon, pamamaga, oncogenesis, mga target ng therapy.

TOLL-LIKE RESEPTORS AT ONCOGENESIS

Nagbibigay ang pagsusuri ng pangkalahatang impormasyon tungkol sa mga Toll-like receptor (TLRs), kanilang mga ligands, mga pag-aari sa regulasyon ng likas at nakuha na kaligtasan sa sakit. Ang pangunahing pansin ay binabayaran sa kahalagahan ng expression ng TLRs ng mga cell ng iba't ibang mga tumor ng tao at hayop, ang epekto ng kanilang pag-activate sa paglaki ng tumor. Kaugnay sa kalabuan ng impluwensya ng pag-aktibo ng mga TLR na ipinahayag ng mga tumor cell, isinasaalang-alang ang mga posibleng mekanismo ng impluwensyang ito. Sa partikular, ang mga mekanismo ng stimulate action na isama: induction ng paglabas ng mga pro-inflammatory cytokine at iba pang mga pro-namumula na sangkap, induction ng aktibidad ng suppressor cell, paglahok sa apoptosis at pagbuo ng paglaban, ang papel na ginagampanan ng hypoxia sa aktibidad ng TLRs , atbp. Ang tanong ng posibilidad ng paggamit ng mga TLR bilang mga target ng therapy ay tinalakay din. sa tulong ng kanilang mga agonist at antagonist.

Sa kasalukuyan, mga receptor na tulad ng Toll (Toll-	mga receptor (NOD - nucleotide-binding oli-
tulad ng mga receptor - TLRs) ang paksa ng isang assets	homerized domain). Mula sa karaniwang mga pamilya-
mag-aral kapwa sa pamantayan at may iba`t	Ang PRR ay kasalukuyang pinakapinag-aralang TLRs
mga pathology. Sa mga nagdaang taon, mayroong pagtaas ng interes sa	at NLRs, tulad ng mga ito ay tinukoy bilang gitnang
res sa pag-aaral ng TLRs sa proseso ng tumor. ito	mga bahagi ng induction ng iba't ibang mga immunological
ay natutukoy hindi lamang sa pagsasama ng mga resipe na ito	mga sagot. Lubhang kawili-wili ay
moats sa pangkalahatang mga mekanismo ng proteksyon sa immunological	mayroong katibayan ng kanilang pakikilahok sa isa sa mga form
ikaw, ngunit din ng isang bilang ng iba pang mga katotohanan: 1) maraming bukol	pagkamatay ng cell - pyroptosis. Kasama sa mekanismo
ang mga cell (OC) ay nakapagpahayag ng iba`t ibang	paglipat ng form na ito ng mga receptor sa pagkamatay ng cell
TLRs; 2) pakikipag-ugnayan ng mga OC TLR sa kanilang mga ligan	nauugnay sa: 1) tumaas na autophagy, na tumataas
dami ay sinamahan ng pagbubuo at paggawa ng cyto-	pagpasok ng mga pathogens sa lysosome; 2) aktibo
kinov; 3) mayroong pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga TLR	ang paglabas ng naturang mga pro-namumula na cytokine,
at mga salik na nagbubunsod ng hypoxia (hypoxia-	bilang IL-1β, IL-18, IL-33. Ayon sa nakatiklop-
hindi matutunan na mga kadahilanan - HIFs); 4) mayroong data na nagpapahiwatig	representasyon, TLRs ay evolutionarily conservation
ang ugnayan sa pagitan ng pagpapahayag ng TLRs at ng	istraktura ng tive protein isinasaalang-alang bilang
ang pagbuo ng paglaban; 5) nakabalangkas tiyak	isang pangunahing sangkap ng katutubo at nakuha
iba't ibang mga diskarte sa paggamit ng TLRs bilang	ang kanilang kaligtasan sa sakit sa mga mammal, sila ay inuri bilang una
mga target para sa immunotherapy.	uri ng transmembrane glycoproteins.
PANGKALAHATANG PANIMULA NG TLRs	Ang mga ligands para sa TLRs ay maaaring mga molekula ng marami
	kanilang mga pathogens - mga molekulang nauugnay sa pathogen
Ang mga TLR ay unang nakilala sa Drosophilamelanogaster.	mga pattern ng molekular na nauugnay sa pathogen
Ito ay isang pagtuklas, kung saan noong 2011 awtomatikong	pattern (PAMP) na kinikilala ng TLRs
ry B. Botler (USA), J. Hofman (Luxembourg)	sa istraktura ng mga mikroorganismo, simulan ang katutubo
at R. Steinman (Canada) ay iginawad sa Nobel	nakuha at nakuha kaligtasan sa sakit. Sa papel na ginagampanan ng pat-
premium ng langit. Pangunahing biological na papel ng TLRs	Ang mga tinik ay maaaring isang iba't ibang mga istraktura
sa mga langaw ng prutas, nauugnay ito sa proteksyon laban sa mga impeksyon	paglilibot ng mga mikroorganismo ng iba`t ibang mga grupo. Mga TLR
(proteksyon ng antifungal) at pakikilahok sa proseso	bind ay hindi lamang endogenous, ngunit din exogenous
Pagbabagong-buhay ng Sah. Kasunod nito, nakilala ang mga TLR	PAMP, ang konsentrasyon na kung saan ay matalim na tataas
Ang R. Medzhitov, sa mga cell ng mammalian ay mayroong	Xia sa kaso ng pinsala sa tisyu (pamamaga, tumor
ipinakita na mayroon silang isang karaniwang cytoplasmic	proseso), at mga molekulang nakatali
domain na may IL-1R (interleukin-1 receptor). Naka-install	may pinsala sa tisyu - DAMP (nauugnay sa pinsala
ngunit, iyon bilang tugon sa pagkilos ng mga ligands ng maraming mga TLR,	mga pattern ng molekula); hanggang ngayon, tulad en-
tulad ng pakikipag-ugnayan ng IL-1 / IL-1R, gitnang	higit sa 50 mga buntis na ligand ang inilarawan.
ang lugar ay inookupahan ng isang adapter protein - MyD88.	Ang mga TLR ay ipinahayag hindi lamang ng lahat ng mga cell
Sa ngayon, ang mga TLR ay matatagpuan sa mga mammal.	ang immune system, ngunit ang mga cell ng maraming organ
pagpapakain, kabilang ang mga tao, at maging ang mga halaman.	mga gans at tisyu, kabilang ang epithelium ng mauhog lamad
Ang mga TLR ay nabibilang sa isang malaking pamilya ng receptor	mga lobe, myocytes ng puso, vascular endothelium, kera-
mga pattern ng pagkilala sa moat - pagkilala sa pattern	tinocytes, microglial cells, astrocytes, neurons
receptor (PRR); kasama ang pamilyang ito	at iba pa. . Karamihan sa mga TLR ay matatagpuan sa
at NLRs - tulad ng NOD-tulad ng lektin-mayaman	ibabaw ng cell - TLR-1, TLR-2, TLR-5, TLR-6,

TLR-10; isang halimbawa ng isang intracellular na pag-aayos ay maaaring TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9; ang ilang mga TLR ay maaaring ipahayag parehong intracellularly at extracellularly (TLR-4, TLR-11, TLR-12,

at TLR-13). Batay sa mga katangian ng mga extracellular domain, ang superpamilya ng TLR ay nahahati sa 2 mga subgroup: ang mga TLR ng unang pangkat ay mayroong isang domain na naglalaman ng immunoglobulin, ang pangalawa ay mayroong domain na pinayaman ng lectin (LRR); nagsasama rin ang unang pangkat ng mga naturang receptor tulad ng IL-1R, IL18R, ST2, SIGIRR (regulatory inhibitory protein na kabilang sa pamilya ng mga IL-1R na tulad ng receptor).

Ang mga senyas na sapilitan ng TLRs ay sa karamihan ng mga kaso na nauugnay sa pag-aktibo ng mga salik na salin ng pamilya NF-kappaB at iba't ibang mga protina ng adapter (MyD88, MAL, TRIF, TRAM, atbp.); ang ilan sa mga ito ay maaaring gumamit

at mga mekanismo na hindi nauugnay sa mga protina ng adapter, sa partikular TLR-3. Ang protina kinase D1 ay kasangkot din sa pag-aktibo ng mga pathway ng pag-sign na umaasa sa MyD88, na may kakayahang buhayin ang mga ligands ng ilang mga TLR. Ang mga ligL ng TLR ay hindi lamang nagpapagana ng iba't ibang mga pathway ng pagbibigay ng senyas, ngunit maaari ring kontrolin ang pagpapahayag ng mga receptor na ito.

Pagpapahayag ng mga TLR ng Mga Cell ng Iba't Ibang Organs

at ang mga system ay nagbibigay ng isang malawak na hanay ng kanilang papel sa pagkontrol sa pagpapanatili ng homeostasis. Ang proseso ng ebolusyon ay maaasahan ang kakayahang ito ng mga TLR, at malinaw na malinaw na ipinakita kapwa sa regulasyon ng likas at nakuha na kaligtasan sa sakit, na isinasagawa sa paglahok ng iba't ibang mga mekanismo. Paglahok ng mga TLR salikas na kaligtasan sa sakit ibinigay: 1) pagsisimula ng paglabas ng mga pro-namumulaklak na cytokine na kinakailangan para sa isang physiological immunological na tugon sa ilalim ng iba't ibang mga impluwensya, bukod sa kung saan ang isa sa gitnang lugar ay sinakop ng iba't ibang mga impeksyon; 2) regulasyon ng aktibidad ng neutrophil; isang espesyal na papel dito ay ginampanan ng TLR-2 at TLR-4, ang dating pinoprotektahan ang mga cell mula sa apoptosis, at ang huli ay nagpapakita ng sarili bilang isang mahalagang regulator ng kaligtasan ng neutrophil (Larawan 1); 3) pagkontrol ng pag-aktibo, pagkita ng kaibhan at kaligtasan ng buhay ng B-lymphocytes, kung saan ang TLR-2, TLR-4 at TLR-9 ay nagsasagawa ng isang aktibong bahagi (ang landas na ito ng B-lymphocyte activation ay sinamahan ng nadagdagan na calcium release, phosphorylation ng ilang mga kinase , nadagdagan ang endositosis, pagbubuo ng immunoglobulins

at isinasaalang-alang bilang isang alternatibong paraan ng pag-aktibo B-lymphocytes); 4) tinitiyak ang pagpapanatili ng likas na kaligtasan sa sakit ng bituka, na nauugnay sa pagpapahayag ng TLR ng mga epithelial cells ng mauhog na lamad nito; 5) paglahok sa paggana ng mga cell ng gitnang sistema ng nerbiyos, na ang karamihan ay nagpapahayag ng mga TLR (microglia, neurons, astrocytes, endothelial cells ng mga cerebral vessel), mayroong katibayan ng isang magkakaibang epekto ng TLRs sa mga pagpapaandar ng microglia.

Ang pantay na kahalagahan ay ang paglahok ng mga TLR sa nakuha ang kaligtasan sa sakit, na isinasagawa din sa paglahok ng isang bilang ng mga mekanismo: 1) pag-activate ng CD4 at CD8 T lymphocytes; 2) pagpapasigla ng mga pag-andar ng iba't ibang mga cell na kinikilala ng antigen: mga cell na dendritic na nagpapahayag ng TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9 (Larawan 2); 3) pagsasaaktibo ng macrophages, mast cells, lalo na, na may paglahok ng TLR-9, na kung saan ay lalo na binibigkas sa ilalim ng pagkilos ng materyal na genetiko ng mga DNA virus ng bakterya, fungi; 4) aktibong paglahok sa pagpapalawak at paggana ng mga cell ng pagkontrol - T-reg, na nagpapahayag ng isang mataas na antas ng TLR-4, TLR-5, TLR-7 at TLR-8 (Larawan 3); 5) regulasyon ng homeostasis ng fibroblasts, myofibroblasts,

Bigas 1. Epekto ng TLRs sa neutrophil function

Bigas 2. Impluwensya ng ekspresyon ng TLRs sa mga function ng dendritic cell (DC). MHC - ang pangunahing kumplikadong histocompatibility

Bigas 3. Iba't ibang katangian ng epekto ng pag-activate ng TLRs sa T-reg

fibroblast-like synoviocytes, endothelial at epithelial cells, lalo na, na may partisipasyon ng TLR-2, TLR-4, TLR-6; 5) regulasyon ng mga cell ng normal epithelium (TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5), pati na rin ang mga endothelial cells; 6) potentiation ng nakuha na kaligtasan sa sakit kasama ang pagsasama ng iba't ibang mga mekanismo.

Kaya, ang mga TLR ay mga aktibong regulator na hindi lamang likas at nakuha na kaligtasan sa sakit, kundi pati na rin ang homeostasis ng iba't ibang mga cell, na binibigyang katwiran sa pagbuo ng isang bagong direksyon ng immunotherapeutic batay sa paggamit ng mga immunomodulator - agonist at antagonist ng TLRs.

TLRs: INFECTION, INFLAMMATION, ONCOGENESIS

Higit sa 100 taon na ang nakaraan R. Virchov formulated ang konsepto ng relasyon sa pagitan ng pamamaga at malignancy. Ngayon ay mahalaga ito sa pag-unawa sa pathogenetic na kakanyahan ng pag-unlad ng kanser at tumatanggap ng maraming hindi mapag-aalinlanganan na katibayan na nasa antas ng modernong mga kakayahang pang-pamamaraan. Ngayon wala nang pagdududa na ang sagot sa tanong na: "Pamamaga at cancer: bumalik sa Virchow?" ay maaari lamang maging nakumpirma, na walang alinlangan na pag-unlad sa pag-unawa sa pathogenesis ng kanser. Ito ay isang talamak na impeksyon na nagdudulot ng pagbuo ng isang kumplikadong proseso, na kinabibilangan ng: talamak na pamamaga, pagpapahayag ng TLRs, pagpapalabas ng mga chemokine, cytokine ng pro-namumula at angiogenic na pagkilos, mga genotoxic factor (mga molekula ng stress ng oxidative).

Alam na maraming mga mikroorganismo ang maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng pamamaga; ang ilan sa mga ito ay gumaganap ng isang partikular na makabuluhang papel sa induction ng pagbabago. Ang nasabing mga mikroorganismo, una sa lahat, ay nagsasama ng Helicobacter pylori, na tumagos sa mauhog lamad ng tiyan, duodenum, ay kasalukuyang isinasaalang-alang sa mga klasipikasyon sa kalinisan ng International Agency for Research on Cancer, the European Union, USA, Russia bilang isang kategorya 1 carcinogen, kasama nito na nauugnay sila sa maraming mga kaso ng cancer sa tiyan.

Ang pangunahing mekanismo kung saan ipinatutupad ng H. pylori ang mga epekto nito ay nauugnay sa TLRs. Ang pantay na kahalagahan ay ang katunayan na ang mga indibidwal na sangkap ng bakterya na ito ay magkakaiba ang pagkontrol sa pagpapahayag ng mga TLR ng mga gastric epithelial cells: stimulate ng LPS ang pagpapahayag ng TLR-4 at ang paglabas ng IL-1β, flagellin - TLR-2, TLR-5 at ang paglabas ng TNF-α. Kadalasan, mayroong isang pagtaas sa pagpapahayag ng TLR-2 at TLR-5, na pinagsama sa induction ng mga pro-namumula signal. May katibayan na sa kaso ng gastric carcinoma, na bubuo laban sa background ng impeksyon ng H. pylori, ang mga signal na pro-namumula ay natanto nang eksakto sa pamamagitan ng

TLR-2. Kamakailan lamang, lumitaw ang data, kung saan sumusunod ito na ang H. pylori ay maaaring makipag-ugnay sa TLR-9. Ang impeksyon na may H. pylori ay humahantong sa mas mataas na paglaganap ng gastric epithelial cells na may infiltration ng gastric submucosa na may mga cell na nagpapakita ng antigen at T-lymphocytes (Larawan 4). Maraming mga kasabay na bakterya sa bituka ang nagdaragdag ng pag-unlad ng sporadic cancer laban sa background ng iba't ibang colitis (ulcerative colitis, Crohn's disease, atbp.).

SA mga mikroorganismo na nauugnay

kasama si kasamaan sa kasamaan Listeria monocytogenes. Sa mga pag-aaral ng mga cell ng linya ng hepatocarcinoma H22 at sa isang modelo ng tumor na ito sa mga daga, nalaman na ang paglilinang ng TC na may L. monocytogenes ay humahantong sa isang pagtaas ng kanilang paglaganap; ang pagpapakilala ng mga microorganism na ito sa mga daga na may hepatocarcinoma ay nagpapabuti sa paglaki nito; ang mga prosesong ito ay sinamahan ng pag-aktibo ng mitogen-activated protein kinase at NF-kappaB sa TC, paggawa ng NO at IL-6, na kung saan ay nauuwi sa paglaganap ng TC. Ang pakikipag-ugnay sa OC ay isinasagawa sa pamamagitan ng TLR-2, ngunit hindi, tulad ng binigyang diin ng mga may-akda, TLR-4 (Larawan 5).

Ang iba't ibang mga impeksyon sa viral ay madalas ding sanhi ng pamamaga sa kasunod na pag-unlad ng kanser. Mga antigen ng maraming mga virus

Bigas 4. impeksyon sa H. pilory at pagpapahayag ng mga TLR ng mga gastric epithelial cells

Bigas 5. Impeksyon sa L. monocytogenes at pagpapahayag ng TLRs ng mga bituka epithelial cells

Kinikilala ang mga TLR; Pangunahing isinasama ng mga virus na ito ang hepatitis C virus, ilang adenovirus, at Epstein-Barr virus (EBV). Halimbawa Kapag nag-aaral ng mga bukol na nauugnay sa EBV, na kinikilala ng TLR-3, ang ekspresyon ng receptor na ito ay nabanggit sa Burkitt's lymphoma, gastric carcinoma at nasopharynx. Ang pakikipag-ugnay ng EBV na may mga cell ng iba't ibang mga bukol ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang magkakaibang paglabas ng mga cytokine: sa lymphoma, nakita ang produksyon ng IL-10, sa mga carcinomas - tulad ng paglago na tulad ng insulin at IL-9. Dalas ng pagpapahayag ng TLRs (TLR-2, TLR-3

at TLR-4) sa Burkitt's lymphoma higit sa lahat ay nakasalalay sa likas na katangian ng pampasigla, mga katangian ng microen environment, atbp.

Ang pangkalahatang pattern - ang koneksyon sa pagitan ng talamak na pamamaga at malignant na pagbabago - ay nabanggit din sa iba pang mga organo at system. Halimbawa, mga bahagi ng ilang bakterya (E. coli)

at mga DNA virus (HPV, HSV) ay nadagdagan ang pagpapahayag ng TLR-4 at ang paglaganap ng mga prostate epithelial cells, sa ilalim ng impluwensya ng CpG - TLR-9; sa parehong mga kaso, ang NF-kappaB ay naaktibo. Napagpasyahan ng mga may-akda na ang mga sangkap na ito ng mga pathogens sa genitourinary system ay maaaring humantong sa malignant na pagbabago ng normal na mga cell ng epithelium ng prosteyt.

Ang isang halimbawa ng koneksyon sa pagitan ng malignancy at talamak na pamamaga ay maaaring ang pagbuo ng mga malignant na tumor sa baga. Ito ay isang kilalang katotohanan na ang madalas na mga talamak na impeksyon sa baga, lalo na ang pulmonya, ay isang kanais-nais na background para sa pagbuo ng malignancy. Isinasagawa ang mga obserbasyong epidemiological sa pag-aaral ng mga pasyente na may iba't ibang mga impeksyon ( Legionella pneumophila, Chlamydophila species, Coxiella burnetii o Mycoplasma pneumoniae) ay nagpapakita na ang pagsasama ng mga impeksyong ito sa iba pang nakakapinsalang epekto (paninigarilyo, radiation) ay dapat isaalang-alang na isang mataas na peligro na kadahilanan para sa pagbuo ng kanser sa baga.

Maraming mga bukol ang nahawahan ng iba pang mga mikroorganismo. Halimbawa, ang carcinoma ng pantog at bituka ay madalas na nauugnay sa impeksyon sa Schistosoma spp., Na nakumpirma ng maraming obserbasyong klinikal at epidemiological.

Mula sa nabanggit na data, sumusunod na ang pamamaga ng iba't ibang mga nakakahawang etiology at ang paglipat nito sa isang talamak na kurso ay isang kanais-nais na background para sa pagkasira ng normal na mga cell. Sa kadena ng mga kaganapang ito, ang gitnang lugar ay kabilang sa pagpapahayag ng mga TLR at ang kanilang pakikipag-ugnay sa kanilang mga ligands.

EXPRESSION OF TLRs NG TUMOR CELLS

Sa kasalukuyan, mayroong nakakumbinsi na katibayan na ang mga TLR ay ipinahayag ng mga OC ng iba't ibang mga pinagmulan at lokalisasyon: colorectal cancer, cancer sa suso, prosteyt, ovarian, esophagus, tiyan, baga, ulo at leeg, melanoma, neuroblastoma, glioblastoma, atbp.

Kapag nag-aaral ng mga cell ng cancer sa baga, pati na rin ang mga cell ng iba't ibang mga linya ng tumor na ito, isiniwalat na ipinahayag nila ang mga intracellular receptor na TLR-7 at TLR-8. Ang pagpapasigla ng mga receptor na ito na may naaangkop na ligands ay humahantong sa pag-aktibo ng NF-kappaB, isang pagtaas sa pagpapahayag ng antiapoptotic protein Bcl-2, isang pagtaas sa rate ng kaligtasan ng TC, at pag-unlad ng chemoresistance.

Kapag sinusuri ang mga sample ng tisyu ng squamous carcinoma ng nasopharynx ang mga cell ng tao ng tumor na ito ay ipinakita upang ipahayag ang mga TLR kapwa mababaw (TLR-2) at intracellularly (TLR-3, TLR-4); ang pinaka-madalas na ipinahayag ay TLR-2. Nabanggit na ang ekspresyon ng TLR-4 ay naiugnay sa antas ng pagkita ng kaibhan, at ang pagbuklod ng receptor na ito sa LPS ay nadagdagan ang paglaganap, na sinamahan ng pag-aktibo ng phosphatidyl isotol-3-kinase, paglipat ng NF-kappaB at isang pagtaas sa paggawa ng IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF ... Bukod dito, ang pag-activate ng TLR4 ay ipinakita din upang maprotektahan ang OC mula sa lysis ng mga natural killer cells. Sa mga cell ng nasopharyngeal carcinoma, napansin din ang TLR-9, na sabay na naipahayag sa TLR-4. Itinuro ng mga may-akda ang iba't ibang papel na ginagampanan ng pagpapahayag ng mga receptor na ito sa pag-unlad ng tumor: kung ang ekspresyon ng TLR-4 ay sinamahan ng paglala ng tumor, kung gayon ang pagpapahayag ng TLR-9 ay tumaas ang pagiging sensitibo sa iba't ibang mga gamot na chemotherapy.

Ang mga cell ay nailalarawan din sa kakayahang ipahayag ang TLR-4 kanser sa suso kapwa tao at hayop. Sa mga eksperimento sa mga cell ng linya ng MDA-MB-23, ipinakita ang pagkakaroon ng TLR-4 sa ibabaw ng cell, at ang pagharang ng mga receptor na ito ay humantong sa isang binibigkas na pagsugpo ng paglaganap. Ang pagpapahayag ng TLRs 1-6, 9, at 10 ay isiniwalat sa MCF-7 mouse cells; walang pagpapahayag ng TLR 7, 8. Ang pagkakalantad sa E. coli LPS ay nadagdagan ang antas ng TLR-4 at TLR-9 sa mga cell na ito at nabawasan ang pagiging sensitibo sa apoptogenic na aksyon ng H2O2, isa sa mga cytotoxic agents ng macrophage.

Ang pag-aaral ng mga cell ng pangunahing kanser sa suso (form na follicular) ay nagsiwalat ng pagpapahayag ng TLR-4, na isinama sa isang mataas na antas ng integr1 integrin, na naiugnay sa binibigkas na invasiveness ng TC; ang katotohanang ito ay naganap lamang sa ipinahiwatig na anyo ng kanser sa suso. Pagsusuri ng mga resulta ng pagpapahayag ng integrin β1 at TLR-4, isinasaalang-alang ang kaligtasan at panahon na walang sakit

ay hindi nagsiwalat ng isang malinaw na ugnayan sa pagitan ng mga tagapagpahiwatig na ito, gayunpaman, isinasaalang-alang ng mga may-akda na posible na isaalang-alang ang mga istrukturang ito bilang isang karagdagang klinikal na marker para sa pagtatasa ng kurso ng sakit.

Ang mga cell ng melanoma ay may kakayahang ipahayag din ang mga TLR. Sa partikular, ang mga cell na ito ay natagpuan na mayroong TLR-2, TLR-3, TLR-4, na ang bilang nito ay nagdaragdag sa mga cell ng lymph node metastases, pati na rin ang expression ng TLR-7, TLR-8, TLR-9 . Sa ngayon, mahirap masuri ang papel na ginagampanan ng TLRs expression ng melanoma cells, dahil mayroong katibayan na ang TLR-4 na pagsasaaktibo ng B16 melanoma cells ay nailalarawan sa pamamagitan ng hindi magandang pag-unlad ng tumor laban sa background ng nadagdagan na INF-β OK na paggawa at mga pagbabago sa pagpapahayag ng mga type I interferon genes.

Ang magkakaibang TLRs ay ipinahayag din ng mga cell

squamous cell carcinoma ng lalamunan ... Sa partikular, ang isang mataas na antas ng pagpapahayag ay nagsiwalat, una, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9 OK, pangalawa - TLR-4, TLR-9 mga mononuclear cell sa loob ng tumor at, pangatlo - TLR-9 mala-fibroblast na mga cell ng microen environment. Sinusuri ang nakuha na data, napagpasyahan ng mga may-akda na isang mataas na antas ng pagpapahayag TLR-4 na nauugnay sa peligro ng lymph node metastases at paglusob ng tumor. Sa kaibahan, isang mataas na antas ng pagpapahayag TLR-9 ang mga fibroblast na tulad ng stromal cells ay nagpapahiwatig ng mababang panganib ng metastasis at pagsalakay. Ang nakuha na data ay nagpapakita ng hindi siguradong papel ng TLRs sa pathogenesis ng esophageal squamous cell carcinoma.

Ang TLR-4 ay ipinahayag din ng mga cell ng ovarian cancer ng tao, at ang pag-aktibo nito ay nangyayari sa paglahok ng adapter protein na MyD88 at isinasama hindi lamang sa pagtaas ng paglaki ng tumor, kundi pati na rin sa pag-unlad ng resistensya ng TC sa ilang mga gamot na chemotherapy - a katotohanan na nakakakuha ng malapit na pansin. Ang pagbubuklod ng TLR-4 sa ligand nito ay sinamahan ng paglabas ng mga proinflam inflammatory cytokine na IL-6, IL-12, TNF-α at pag-activate ng NF-kappaB. Mga cell cervical cancer aktibong ipahayag ang TLR-9. Ang pagtatasa ng isang malaking materyal na klinikal ay ipinakita na ang mga naturang pasyente ay may isang TLR-9 gene polymorphism; nagsiwalat ng mga pagbabago sa allele TLR-9-1486T / C (rs187084), na isinasaalang-alang ng mga may-akda bilang isang panganib na kadahilanan para sa pagpapaunlad ng cervix cancer.

Ang pagpapahayag ng TLR-4 at TLR-9 ay katangian din ng mga cells carcinoma ng prosteyt tulad ng ipinakita sa pamamagitan ng co-paglilinang ng mga cell na may LPS; sa kaibahan sa carcinoma ng nasopharynx, ang ekspresyon ng parehong mga receptor ay sinamahan ng isang binibigkas na pagtaas sa paglaganap ng cell. Ang kakayahan ng mga cell ng prostate carcinoma na ipahayag ang TLR-4 ay nakumpirma ng iba pang mga mananaliksik. Isinasaalang-alang ang tanong ng kahulugan ng pagpapahayag na ito ng OK, napagpasyahan ng mga may-akda na sa mga taong may namamana

isang predisposisyon sa pag-unlad ng tumor na ito, ang pagpapahayag ng TLR-4 ay maaaring magsulong ng paglaki ng tumor; ang pagpapahusay na ito ay namamagitan sa pamamagitan ng adapter protein na MyD88 at pag-activate ng NF-kappaB.

Ang pagpapahayag ng mga TLR ay katangian din ng iba't ibang mga cell ng kinakabahan na tisyu ng mga tao at hayop. Sa mga eksperimento sa mga cell ng glioma ng mga daga ng GL261, isang mataas na antas ng ekspresyon ng TLR-3 ang isiniwalat, isang makabuluhang mas mababang antas ng TLR-2, TLR-4 at isang walang gaanong antas ng TLR-5, TLR-7, TLR-9. Mahalaga na ang mga cell ng glioma ay nagpapahayag ng TLR-9 at naglalaman ng mga molekula na nagsisilbing ligands para sa receptor na ito. Sa pangunahing mga kultura ng meningiomas ng tao, ang pagpapahayag ng TLR 1-4 (sa 100% ng mga kultura), TLR-10 (sa 90%), TLR-5, 6 at 9 (sa 80%) ay isiniwalat.

Pagsasaliksik sa cell maraming myeloma,

nahawahan ng iba`t ibang mga mikroorganismo, isiniwalat na ipinahayag nila ang karamihan sa mga kilalang TLR, ngunit madalas - TLR-1, TLR-7

at TLR-9. Ang pag-aalaga ng mga cell na ito na may TLR-7 at TLR-9 ligands ay pinahusay ang paglago ng myeloma, na sinamahan ng aktibong pagtatago ng IL-6; ipinapalagay na ang paglaganap ng bakterya ay nag-aambag sa pagpapahusay ng paglaki ng tumor.

Naturally, ang katotohanan ng pagpapahayag ng TC TLRs ay nagtataas ng maraming mga katanungan, isa sa mga pangunahing pagiging: paano ang pagpapakita ng mga TLRs ay makikita sa kurso ng proseso ng tumor? Ang mga paghihirap sa pag-aaral ng mga resulta ng mga kaugnay na pag-aaral ay natutukoy, una, sa kalabuan ng mga resulta na nakuha, at pangalawa, sa pamamagitan ng ang katunayan na ang mga TLR ay ipinahayag din ng mga cell ng immune system na may kasunod na pagpapasigla ng likas at nakuha na kaligtasan sa sakit. Samakatuwid ito ay napakahirap

at hindi laging posible na gumuhit ng isang linya sa pagitan ng kung saan nagsisimula ang positibong epekto ng pakikipag-ugnayan ng mga TLR na may mga ligands at nagsisimula ang negatibong epekto.

Ang pagiging layunin sa pagtatasa ng halaga ng expression ng TLRs sa OC ay kailangang isaalang-alang ang isang bilang ng mga pangyayari na tumutukoy sa huling resulta. Una, dapat tandaan na ang TLRs ay maaaring ipahayag ang parehong TC at mga cell ng tumor microen environment: fibroblasts, endothelial, epithelial, dendritic, atbp. Pangalawa, ang pagpapahayag ng TLRs ay hindi palaging nadagdagan sa ilalim ng impluwensya ng ligands na katangian ng isang partikular na receptor. Pangatlo, ang antas ng pagpapahayag ng mga TLR ng mga indibidwal na cell, halimbawa, ang gitnang sistema ng nerbiyos, ay magkakaiba: sa ilalim ng impluwensya ng LPS, ipinahahayag ng mga TLR ang parehong mga microglial cell at astrocytes, ang pinakamataas na antas ay ipinahayag ng TLR-2, at ang pinakamababa ay TLR-1, TLR-4, TLR-5, TLR-9. Pang-apat, ang papel na ginagampanan ng heterogeneity ng OC ay makikita

at sa pagpapahayag ng TLRs. Halimbawa, ang mga cell ng iba't ibang mga linya ng neuroblastoma iba ang pagtugon sa pagpapasigla ng LPS. Iminungkahi na sa mga kasong ito ay walang panloob

Ang pagsasaaktibo ng LPS ng mga cell ng isang tiyak na linya at paggalaw ng kumplikadong TLR-4-CD14-MD2 sa Golgi aparador, na nagbubukod sa posibilidad na simulan ang signal ng transduction.

Kaya, maaari nating tapusin na, sa karamihan ng mga kaso, ang pagpapahayag ng mga TC TLR ay nagtataguyod ng kanilang paglaganap at pagsalakay. Sa kabila ng kalabuan ng magagamit na data, tila posible na makilala ang ilang mga mekanismo na nagpapasigla ng paglaki ng tumor sa ilalim ng impluwensya ng pakikipag-ugnayan ng TLRs sa kanilang mga ligands.

MECHANISMS NG NAKAKAINIS NA EPEKTO NG PAGGAWA NG TUMOR CELL TLRs

Produksyon ng mga pro-namumula na cytokine at iba pang mga pro-namumula na sangkap. Ang paglabas ng iba't ibang mga proinflamlamant na sangkap sa pagsasaaktibo ng TLRs ng mga kaukulang ligand ay nabanggit sa pag-aaral ng maraming mga bukol. Kaya, expression TLR-4 ang mga cell ng ulo at leeg na kanser sa katawan sa lahat ng mga kaso ay naiugnay sa antas ng pagkita ng pagkakaiba-iba ng TC, at pag-activate TLR-4 Pinahusay ng LPS ang kanilang paglaganap, nadagdagan ang IRAK expression, sapilitan paglipat NF-kappaB, pinalakas na mga produkto IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF, na nag-ambag sa pag-unlad ng tumor na ito.

Sa parehong lawak, ang data na nakuha sa pag-aaral ng mga cell ng iba pang mga bukol (kanser sa bituka, dibdib, prosteyt, baga at melanoma) ay kagiliw-giliw: ang pakikipag-ugnayan ng TLR-4 na may LPS sa mga cell ng mga tumor na ito ay nagtataguyod ng pagtakas ng bukol mula sa pagkontrol sa immunological, sinamahan ng pagsugpo ng paglaganap ng T-cell at nabawasan ang likas na aktibidad ng killer cell. Ang pagpapalabas ng mga proinflamlamant na sangkap - IL-1, TNF-α, COX-2 ay nabanggit din sa pagpapasigla ng mga melanoma cells na may LPS, na ipinahayag ang TLR-2, TLR-3, at TLR-4.

Ang iba't ibang mga modelo ng proseso ng tumor (melanoma, carcinoma, neuroblastoma) ay nagpakita na ang mga TC ay tumutugon sa epekto ng LPS sa pamamagitan ng tumitindi na paglipat, pagsalakay, at metastasis, na sinamahan ng pagpapahayag ng TLR-4 mRNA sa ibabaw ng mga cell na ito. Ang mga nasabing katangian ng LPS ay nagmumungkahi na ang sangkap ng bakterya na ito ay maaari ding magpakita ng kanyang sarili bilang isang cofactor kapag nakalantad sa iba't ibang mga carcinogens.

Ang pro-namumula epekto ng TLR-2 at TLR-4 expression ay pinahusay ng paglabas ng mga pro-namumula sangkap tulad ng COX-2 at PGE-2. Sa pang-eksperimentong kanser sa tiyan at bituka, ipinakita na ang senyas na sapilitan ng pag-activate ng TLR-4 ay humahantong sa isang pagtaas sa antas ng COX-2 at PGE-2 - ang proseso ay sinamahan ng isang binibigkas na paglaganap ng mga cell ng ang mauhog lamad ng gastrointestinal tract at isang pagbawas sa apoptosis. Ang akumulasyon ng mga pro-namumula na sangkap ay pinadali din ng macrophages,

mga ahente ng pagsala ng tumor na nagpapahayag ng TLR-2 at TLR-4 at mga aktibong mapagkukunan ng PGE-2; sa mga kasong ito, sinusunod ang pagtaas ng paglaki ng tumor. Ang paggawa ng mga proinflamlamong cytokine ay nakasalalay sa yugto ng paglaki ng bukol - sa mga unang yugto, nangingibabaw ang pagtatago ng TNF-α at CXCL14, at sa mga susunod na yugto - IL-1β, IL-6, MIP-2, GM-CSF, HGF , VEGF. Ang impeksyon sa ilang mga bakterya, sa partikular na H. pylori, ay nagtataguyod ng paggawa ng COX-2, na nagpapasigla sa paglabas ng mga cytokine (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α). Paghiwalay ng PGF-2

at ang COX-2 ay isinasagawa din ng myofibroblasts. Ang pinataas na produksyon ng COX-2 ay pinagsama sa pagpapahayag ng EGFR, na nagdaragdag din ng peligro ng malignancy.

Sa wakas, ang pagpapahayag ng TLRs (sa partikular na TLR-4) ay maaari ring baguhin ang mga adhesive na katangian ng OC, na maaaring sanhi ng iba't ibang mga mekanismo: pag-activate ng urokinase system, isang activator ng plasminogen, at NF-kappaB.

Pagpasok ng tungkulin ng mga cell ng suppressor. Ang isa sa mga mahalagang tampok ng TLRs ay ang kanilang kakayahang lumahok sa regulasyon T-reg. Sa microen environment ng tumor, pinapagod nila ang aktibidad ng mga cell na ito, pinipigilan ang tugon ng antitumor, at may negatibong epekto sa mga resulta ng immunotherapy; dahil sa activation T-reg ang balanse sa pagitan ng subpopulasyong ito at iba pa Mga lymphocyte ng CD4 + T ... Ang katotohanan na ang mga molekula ng maraming mga nekrotic na OC ay maaaring ligand para sa TLR-4, na nagpapasigla ng subpopulasyon ng suppressor ng MDCS lymphocytes - Gr-1 + CD11b + F4 / 80 +; ang huli, sa kabilang banda, ay magbuod ng apoptosis ng naisaaktibo lamang T cells. Ang pagpapasigla ng mga cell ng suppressor ay sinamahan ng paglabas ng maraming halaga ng arginase 1, IL-10, WALANG synthase 2, IL-12 (TLR-4 ligands), at TLR-4 blockade pinoprotektahan laban sa ipinahiwatig na negatibong bunga ng pag-aktibo nito.

Paglahok sa apoptosis at paglaban. Ang pakikipag-ugnayan ng TLRs sa kanilang mga ligands ay maaari ring makaapekto sa apoptosis at pagbuo ng paglaban sa parehong pagkilos ng killer ng mga effector cell at mga gamot na chemotherapy. Kaugnay nito, ang pagtatrabaho sa pag-aaral ng mga ovarian cancer cells ay walang alinlangan na interes. Sa partikular, ang mga gawa ng T. Whiteside at mga kapwa may-akda ay ipinapakita na ang mga cell ng normal na ovarian epithelium ay praktikal na hindi nagpapahayag TLR-4; ang antas ng pagpapahayag sa mga cell ng ovarian cancer at iba't ibang mga lahi ay nagbabago; ang pagpapapisa ng itlog sa LPS ay humahantong sa mas mataas na paglaganap ng TC; ang pagpapapisa ng itlog sa paclitaxel at LPS ay nagpapahusay sa paglabas IL-8, IL-6, VEGF at hahantong sa pagbuo ng paglaban sa apoptosis na sapilitan ng chemotherapy. Hindi gaanong makabuluhan

at ang kakayahan ng TLR-4, na pinapagana ng LPS, upang mapagbuti ang mga epekto ng cisplatin na may pagtaas sa pagpapahayag ng receptor na ito sa tisyu ng tainga

labirint. Ang pagpapahayag ng TLR-4 ng mga ovarian cancer cell na may paglahok ng adapter protein na MyD88, na sinamahan ng pagtaas ng paglago, ay isang kadahilanan sa pagbuo ng paglaban, lalo na, sa paclitaxel at nauugnay sa pagpapahayag ng mga anti-apoptotic Molekyul , at ang pakikipag-ugnayan ng TLR-4 sa mga ligands nito ay sinamahan ng paglabas ng IL-6, TNF-α.

Ang antiapoptotic na epekto ng pagpapahayag ng isa pang receptor, TLR-9, ay nabanggit sa pag-aaral ng mga cell ng cancer sa baga ng tao at iba't ibang mga linya ng tumor na ito. Sa wakas, ang pagpapahayag ng receptor na ito ay maaaring maiugnay hindi lamang sa pagbuo ng paglaban sa chemotherapy at killer cells, kundi pati na rin sa pagtaas ng mga epekto ng chemotherapy, na ipinakita sa panahon ng pag-aktibo ng TLR-4 sa mga LPS cancer cancer cells at ang pagbuo ng paglaban sa apoptosis na sapilitan na TNF-α- at TRAIL.

TLRs at hypoxia. Ang isa sa mga medyo bagong konsepto ng TLRs ay ang palagay na ang kanilang ekspresyon ay maaaring mabago ng hypoxia sa antas ng transkripsyonal. Sa kasamaang palad, ang nauugnay na impormasyon ay napakaliit pa rin sa salamin, ngunit ang ilang mga mekanismo ng molekular ay inilarawan na itinuturing na katangian ng TLRs sa ilalim ng mga kondisyon na hypoxic sa anumang patolohiya, kabilang ang kanser. Una, ipinakita na sa ilalim ng mga kundisyon ng hypoxia

sa TLR-2 at TLR-6, ​​isang site ng nagbubuklod na HIF-1 ang makikilala. Pangalawa, sa pagsasaaktibo ng LPS ng TLR-4, ang mga signal ng signal na ito ay lumusot sa HIF-1α at ASKI (apoptosis signal-regulating kinase), tulad ng ipinakita sa human myeloid monocytic leukemia cells (THP-1 line); ang parehong mga landas ay namamagitan sa pamamagitan ng pag-activate ng protina kinase. Pangatlo, ang HIF-1α ay may mahalagang papel

sa TLR-4-dependant na paglabas ng mga pro-inflammatory cytokine. Pang-apat, naging ganoon pala

v sa ilalim ng mga kundisyong hypoxic, ang adenosine, na synergistic sa LPS, ay nakikipag-ugnay sa receptor nito - A2AR, na humahantong sa pagtaas ng ekspresyon ng VEGF ng mga macrophage ng mouse; ang synergism na may A2AR ay tinataglay ng at TLR-2, TLR-7, TLR-9, ngunit hindi TLR-5 at TLR-3. Sa pambihirang interes ay ang gawaing isinagawa sa isang malaking materyal na klinikal (pancreatic adenocarcinoma), na ipinakita na ang ekspresyon ng TLR-4, nadagdagan ang mga antas ng HIF-1α at ang pag-activate ng NF-kappaB ay sinusunod sa mga pasyente na may tumor na ito. Napagpasyahan ng mga may-akda na ang TLR-4 at HIF-1α ay synergistic sa pagpapahusay ng paglaki ng human pancreatic adenocarcinoma.

Sa wakas, ang HIF-1α ay naipon sa macrophages, na humahantong sa isang pagtaas ng kaligtasan ng buhay ng myeloid-dependant na macrophages at sinusuportahan ang paggawa ng mga proinflamlamong cytokine ng mga cell na ito sa ilalim ng mga kondisyon ng pagsasaaktibo ng TLR-7 at TLR-8 (Larawan 6).

Bigas 6. Pakikipag-ugnayan ng mga TLR na may iba't ibang mga cell sa ilalim ng mga kundisyong hypoxic

Ang mga pagbabago sa genetika sa mga TLR. Mayroon na ngayong matibay na katibayan na, sa maraming mga bukol, may mga pagbabago sa mga gen na kumokontrol sa mga TLR, na maaaring maituring na isang panganib na kadahilanan para sa pag-unlad ng tumor. Sa gayon, sa pag-aaral ng mga pasyente na may gastric carcinoma ng iba't ibang lokalisasyon at esophageal cancer, isiniwalat ang gene polymorphism TLR-4, ano ang isinama sa impeksyon H. pylori ... Comparative analysis ng mga katangian ng gen TLR-4 sa mga cell ng iba't ibang mga bukol ng tiyan na humantong sa konklusyon na ang functional polymorphism ng gen na ito ay maaaring isang panganib na kadahilanan para sa pagpapaunlad ng gastric carcinoma at mga hudyat nito; ang pagbubukod ay ang lugar ng gatekeeper. Nabatid na ang cancer sa colon ay madalas na nauuna ng colitis, at ang mga nasabing bukol ay na-diagnose na nauugnay sa colitis. Sa mga eksperimento sa mga daga na may mga karamdaman sa genetiko (pagpapahina ng ekspresyon TLR-4) ang pagbuo ng kanser sa bituka ay makabuluhang nabawasan. Napagpasyahan na ang pag-neutralize ng mga signal na isinasagawa gamit ang TLR-4, maaaring maprotektahan laban sa cancer na nauugnay sa colitis. Sa polymorphism ng mga pag-encode ng mga gen TLR-6 at TLR-10, iugnay ang panganib na magkaroon ng cancer sa prostate. Polymorphism ng Gene TLR-9 maaaring isang panganib na kadahilanan para sa mga bukol tulad ng nasopharyngeal carcinoma at gastric carcinoma.

Batay sa pag-aaral ng mga gen na TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, atbp., Sa mga pasyente na may melanoma sa balat, posible na makilala ang TLR-4 gen haplotype (TLR-4 rs2149356), ang pagkakaroon nito ay nauugnay sa isang mababang panganib na magkaroon ng melanoma sa balat ...

Kasabay ng isang malawak na paglahok ng mga TLR sa pagpapahusay ng paglaki ng tumor, ang pagkamatay ng TC ay nabanggit sa ilang mga kaso. Ang epektong ito sa paglaki ng tumor ay isinasagawa din sa paglahok ng iba't ibang mga mekanismo, sa partikular, ang pagpapakita ng isang binibigkas na pro-apoptotic at anti-namumula epekto.

Induction ng apoptosis. Ang pag-aaral ng mga cancer cell sa suso ay nagsiwalat na ang pagpapahayag ng TLR-3 ay sinamahan ng apoptosis ng mga cell na ito kapag

ang adapter na molekulang TRIF, at ang paggamit ng	immune tayo. Ang isang halimbawa ng dating ay gumagana
ang pagtaas sa dsRNA TLR-3 ay pinagsama sa isang binibigkas na epekto	ikaw ay may intratumoral na pangangasiwa ng isang TLR-2 agonist /
pagsugpo ng bukol ng paglaki at paglabas ng tumor	TLR-6 - macrophage lipopeptide-2 para sa mga pasyente
INF-β. Pagpapahayag ng TLR-3 at ang kahalagahan nito para sa	na may pancreatic carcinoma, na hahantong sa
ang paglaki ng bukol ay inimbestigahan gamit ang	dilo (ika-1 yugto ng mga klinikal na pagsubok) na binibigkas
iba't ibang mga cell ng melanoma: pangunahing mga bukol,	nadagdagan ang pag-asa sa buhay.
mga indibidwal na linya, pati na rin ang normal na melanocy-	Ang mga positibong resulta ay nakuha sa paggamit ng
Kasama Ito ay nagsiwalat na ang mga cell ng maraming mga linya ng pangunahing	pagtuklas ng CpG ODN - ligand TLR-9 (ika-1 yugto ng klinikal
tumors at normal melanocytes ipahayag	mga klinikal na pagsubok) na may madalas na paulit-ulit na glio-
soped TLR-3, ngunit ang antas ng expression na ito	blastomas. Mayroon ding karanasan ng lokal na aplikasyon
ang mga melanoma cells ay mas mataas na may mga pagkakaiba sa antas ng	nenia (intratumoral at pang-ilalim ng balat) CpG ODN
walang pagpapahayag ng mga indibidwal na mga cell ng pangunahing tumor	na may neuroblastoma sa mga daga at daga na may binibigkas
kung Paggamit ng isang synthetic dsRNA analog	nadagdagan ang kaligtasan ng buhay, na kung saan ay naiugnay sa ac-
at ang TLR-3 ligand ay may binibigkas na proapoptosis	pag-aktibo ng apoptosis na nakasalalay sa caspase. Pauna
pagkilos na pagkilos. Napansin din na ang TLR-3 ay	pinaniniwalaan na ang positibong epekto ng pagpapakilala
ay isang mabisang inducer ng intracellular	Ang CpG ODN ay sanhi ng isang lokal na pagbabago sa
mga antimicrobial na sangkap na maaaring mahayag	pagsasala ng mga lymphocytes, higit sa lahat dahil sa
kumilos bilang adjuvants, at samakatuwid ay maaari ng TLR-3	pagbaba sa CD4 + CD25 + Foxp3 + subpopulasyon ng lymph
nailalarawan bilang multifunctional	mga cyte Batay sa katotohanan na ekspresyon
isang adjuvant na may kakayahang mapahusay ang pagiging epektibo ng im-	Ang TLR-3 ay pinagsama sa pagsugpo ng paglaganap at hy-
moonotherapy.	lining ng melanoma cells, paghihirap
Pagpipigil sa pamamaga. Isang ilustrasyon ng pagbabawal	TLR-3 sa 2 mga bersyon: 1) pinagsamang paggamit
ang mga pag-aaral ng pamamaga ay maaari ring maghatid	mga agonist na kasama ng uri I INF; 2) gamitin
TLR-8 sa mga transgenic mouse: pag-activate ng re-	ang paggamit ng mga agonist bilang isang adjuvant kapag tumatanggap
ang receptor ay sinamahan ng pagsugpo sa pamamaga	mga bakuna laban sa cancer. Ang mga resulta ng pag-apply
mauhog lamad ng gastrointestinal tract	nagpakita ng tiyak na resulta ang mga agonist
ta - katibayan ng negatibong regulasyon ng TLR-8	ness at humantong sa konklusyon na maaari silang maging
pamamaga ng bituka at ang papel nito sa pagkontrol	ginamit hindi lamang dahil sa kanilang immunostimu-
para sa pag-unlad ng malignancy sa talamak	liriko, ngunit din cytostatic at cytotoxic
palpation sa bituka.	aksyon
Kaya, ang epekto ng TLRs sa paglaki ng tumor	Sa pagpapatupad ng pangalawang direksyon, ipinapakita iyon
hindi siguradong (parehong pagpapasigla at pagsugpo),	na kapag ang mga TLR ng mga cell ng im-
at ang mga mekanismo ng impluwensyang ito ay napapailalim sa karagdagang	kaligtasan sa sakit, posible upang madagdagan ang congenital at
mu mag-aral. Ang paggamit ng mga cell ng cancer sa baga ay isang halimbawa,	nakuha ang kaligtasan sa sakit, na kung saan ay ipinakita
ang impluwensyang multidirectional ng TLR-4 ay ipinapakita (Larawan 7).	ngunit kapag gumagamit ng epekto sa mga TLR, sa partikular
TLR AS AS IMMUNOTHERAPY TARGETS	ness, dendritic cells kapag gumagamit ng isang ligand
	TLR-9 - oligodeoxynucleotide sa mga pasyente na may tisa
Ang kasalukuyang antas ng pag-unawa sa papel	pero ang aking . Maasahin ang mga resulta pagkatapos
Ang mga TLR sa proseso ng tumor ay nagsilbing batayan	sumasalamin sa pinagsamang intratumoral
dapat tayong bumuo ng mga bagong diskarte sa immunoassay	ang pagpapakilala ng mga agonist na TLR-3 at TLR-9 na magkakasama
rapia Ang mga nasabing diskarte ay maaaring ipataw sa dalawa	na may mga T-lymphocytes na naaktibo ng antigen
mga direksyon: 1) epekto sa mga TLR na dating	melanoma gp100. May karanasan sa pagkakalantad
ay pinindot ng OC, at 2) ang epekto sa mga cell TLR ng system	at sa mga TLR-7 na dendritic cell; stimulate ito

Bigas 7. Ang kalabuan sa halaga ng ekspresyon ng TLR ng mga cell ng mga pasyente na may squamous cell carcinoma

Ang receptor ay nauugnay sa isang pagbabago sa paglipat ng mga dendritic cell, at ang paggamit ng naturang mga cell na puno ng melanoma antigens na kasama ng TLR-7 agonists ay humantong sa isang pagtaas sa aktibidad ng antitumor, pangunahin dahil sa pag-aktibo ng CD8 + T-lymphocytes.

Alam din ito tungkol sa paggamit ng isang bakuna gamit ang mga heat shock protein, na ligand para sa ilang mga TLR. Ipinakita na ang epekto ng naturang bakuna sa iba't ibang mga epithelial tumor ay nakasalalay sa mga signal na dinala sa pamamagitan ng TLR-2 at TLR-3; sa mga kasong ito, ang scavenger receptor ng endothelial cells, SREC-1, ay kasangkot din sa pagbuo ng proteksyon ng antitumor.

Ang isa pang direksyon ay nakilala - pagbabago ng genetic engineering ng mga depekto ng TLRs, na ipinakita sa maraming mga modelo ng pang-eksperimentong (bituka carcinoma, suso adenocarcinoma, osteosarcoma).

Sa gayon, kasalukuyang may sapat na mga pagkakataon para sa modulate ng aktibidad ng iba't ibang TLRs. Ang mga nasabing posibilidad ay natutukoy din ng pagbubuo ng iba't ibang mga gawa ng tao parehong agonist at antagonist ng pagkilos ng TLRs - mga gamot na sumasailalim na sa mga klinikal na pagsubok at kumakatawan sa isa sa mga bagong direksyon ng industriya ng parmasyutiko.

Sa kabuuan, maaari nating sabihin ang mga sumusunod: Ang mga TLR ay ang pinakamahalagang regulator ng likas at nakuha na kaligtasan sa sakit; ang pagpapahayag ng TLRs ay mahalaga hindi lamang para sa regulasyon ng mga cell ng immune system, kundi pati na rin para sa iba pang mga organo at system; Ang mga TLR ay ipinahayag ng OC at maaaring kasangkot sa iba't ibang mga yugto ng proseso ng tumor; ang pakikipag-ugnayan ng TC TLRs sa kanilang mga ligands ay maaaring maipakita sa pamamagitan ng pagpapasigla at pagsugpo ng paglaki ng tumor na may pagkalat ng mga nakaka-stimulang impluwensya; pagpapasigla ng paglaki ng bukol bilang isang resulta ng pakikipag-ugnayan ng TLRs sa kanilang mga ligands ay ibinibigay ng iba't ibang mga mekanismo; Maaaring isaalang-alang ang mga TLR na target para sa immunotherapy.

LISTANG GINAMIT NG PANITIKAN

1. Xu Y, Tao X, Shen B, et al. Batayan sa istruktura para sa signal transduction ng mga domain ng receptor ng Toll / interleukin-1. Kalikasan 2000;

408: 111–5.

2. Mijares LA, Medzhitov R, Kazmierczak BI, et al. Ang Airway epithelial MyD88 ay nagpapanumbalik ng kontrol sa Pseudomonas aeruginosa murine infection sa pamamagitan ng an Landas na umaasa sa IL-1. J Immunol 2011; 186 (12): 7080-8.

3. Bortoluci KR, Medzhitov R. Pagkontrol sa impeksyon sa pamamagitan ng pyroptosis at autophagy: papel ng TLR at NLR. Cell Mol Life Sci 2010.

4. Heldwein KA, Liang MD, Andresen TK, et al. Ang TLR2 at TLR4 ay nagsisilbi ng magkakaibang mga tungkulin sa host immune response laban sa Mycobacterium bovis BCG. J Leukoc Biol 2003; 74 (2): 277–86.

5. Kuhlicke J, Frick JS, Morote-Garcia JC, et al. Hypoxia inducible factor (HIF) -1 nagsasaayos ng induction ng tulad ng Toll mga receptor na TLR2 at TLR6 habang hypoxia. PloS One 2007; 2: 1364.

6. Wan Y, Xiao H, Affolter J, et al. Ang Interleukin-1 receptor-as-sociated kinase 2 ay kritikal para sa lipopolysaccharide-mediated posttranscriptional control. J Biol Chem 2009; 284 (16): 10367-75.

7. Basith S, Manavalan B, Lee G, et al. Parang tol receptor modulator: isang pagsusuri sa patent. Expert Opin Ther Pat 2011; 21 (6): 927–44.

8. Tulad ng tol 280 (21): 20620-7.

9. Palm NW, Medzhitov R. Mga receptor ng pagkilala sa pattern at pagkontrol ng kakayahang umangkop sa resistensya. Immunol Rev 2009; 227 (1): 221–33.

10. Tukhvatullin AI, Logunov DYu, Shcherbinin DN.Mga receptor na tulad ng tol at kanilang mga molekulang adapter. Biochemistry 2010; 75 (9): 1224–43.

11. McGettrick AF, O'Neill LA. Lokalisasyon at trafficking ng mga tulad ng Toll na receptor: isang mahalagang mode ng regulasyon. Curr Opin Immunol 2010; 22 (1): 20-7.

12. Barton GM, Medzhitov R. Toll-like receptor signaling pathway. Agham 2003; 300: 1524-5.

13. Dinarello CA. Batayan ng biologic para sa interleukin-1 sa sakit. Dugo 1996; 87 (6): 2095-147.

14. Riva F, Bonavita E, Barbati E, et al. Ang TIR8 / SIGIRR ay isang interleukin-1 receptor / Toll kagaya ng miyembro ng pamilya ng receptor na may mga pagpapaandar sa pagkontrol sa pamamaga at kaligtasan sa sakit. Front Immunol 2012; 3: 322.

15. O'Neill LA. Panimulang aklat: Mga tulad ng mga recolltor na tulad ng mga recolltor pathway - ano ang kailangang malaman ng mga rheumatologist? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 319-27.

16. Park SM, Ko HJ, Shim DH, et al. Ang MyD88 signaling ay hindi mahalaga para sa induction ng tukoy sa antigen Ang mga tugon sa B cell ngunit kinakailangan para sa proteksyon laban sa impeksyong Streptococcus pneumoniae kasunod sa pagbabakuna sa bibig na may pinahina na Salmonella na nagpapahayag ng PspA antigen. J Immunol 2008; 181 (9): 6447–55.

17. Engel AL, Holt GE, Lu H. Ang mga pharmacokinetics ng Tolllike receptor agonists at ang epekto sa immune system. Ang dalubhasang Rev Clin Pharmacol 2011; 4 (2): 275–89.

18. Liu Y, Chen H, Sun Y, Chen F. Antiviral na tungkulin ng tulad ng Toll mga receptor at cytokine laban sa bagong impeksyon sa 2009 H1N1 na virus. Mol Biol Rep 2012; 39 (2): 1163–1172.

19. Yonkers NL, Rodriguez B, Asaad R, et al. Ang systemic immune activation sa impeksyon sa HIV ay nauugnay sa nabawasan na pagtugon ng MDC sa TLR ligand at kawalan ng kakayahang buhayin ang walang muwang na CD4 T-cells. PLoS One 2011; 6 (9): e23884.

20. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Tulad ng Toll mga receptor at ang kanilang papel sa hematologic malignancies. Curr Mol Med 2009; 9 (3): 324–35.

21. Huang LY, Dumontelle JL, Zolodz M, et al. Paggamit ng tolllike receptor assays upang makita at makilala ang mga microbial na kontaminant sa mga biological na produkto. J Clin Microbiol 2009; 47 (11): 3427–34.

22. Mashima R, Saeki K, Yoshimura A, et al. Ang FLN29, isang nobelang interferonand LPS-hindi mailalagay kumikilos bilang isang negatibong regulator ng parang tol senyas ng receptor. J Biol Chem 2005; 280 (50): 41289–97.

23. Jain S, Chodisetti SB, Agrewala JN, et al. Ang syudad ng pagbibigay ng senyas ng CD40 ay TLR-2 sa independiyenteng pag-aktibo ng BCR ng mga cell ng resting B. PloS One 2011; 6: 20651.

24. Wang Y, Lehner T. Induction ng likas na kaligtasan sa sakit sa pagkontrol ng mucosal transmission ng HIV. Curr Opin HIV AIDS 2011; 6 (5): 398-404.

25. Mishra BB, Gundra UM, Teale JM.Pagpapahayag at pamamahagi ng Mga reseptor na tulad ng tol 11-13 sa utak sa panahon ng murine neurocysticercosis. J Neuroinflammation 2008; 5: 53.

26. Hanisch UK, Johnson TV, Kipnis J. Parang tol mga receptor: papel sa neuroprotection? Mga Trend Neurosci 2008; 31 (4): 176–82.

27. Holley MM, Zhang Y, Lehrmann E, et al. Toll-like receptor 2 (TLR2) -TLR9 crosstalk ay nagdidikta sa IL-12 paggawa ng pamilya cytokine sa microglia. Glia 2012; 60 21 (5): 733–41.

31. Lin Q, Li M, Fang D, et al. Ang mahahalagang papel ng Toll-like receptor signaling pathways sa mga sterile na nagpapaalab na sakit. Int Immunopharm 2011; 11 (10): 1422–32.

32. Pasare C, Medzhitov R. Toll-like receptor: pagbabalanse ng paglaban sa host na may resistensya sa immune. Curr Opin Immunol 2003; 15 (6): 677–82.

33. Macedo L, Pinhal-Enfield G, Alshits V, et al. Ang pagpapagaling ng sugat ay may kapansanan sa kakulangan sa MyD88 daga: isang papel para sa MyD88 sa regulasyon ng pagpapagaling ng sugat ng mga receptor ng adenosine A2A. Am J Pathol 2007; 171 (6): 1774–88.

34. Crellin NK, Garcia RV, Hadisfar O, et al. Ang mga cell ng CD4 + T ng tao ay nagpapahayag ng TLR5 at ang ligand flagellin ay pinahuhusay ang suppressive na kapasidad at pagpapahayag ng FOXP3 sa CD4 + CD25 + T na mga cell ng regulasyon. J Immunol 2005; 175 (12): 8051–9.

35. Sutmuller RP, Morgan ME, Netea MG, et al. Parang tol mga receptor sa regulasyon ng mga T cell: pagpapalawak ng immune regulasyon. Trends Immunol 2006; 27 (8): 387–93.

36. Hasan UA, Trinchieri G, Vlach J. Parang tol Ang senyas ng receptor ay nagpapasigla sa pagpasok ng siklo ng cell at pag-unlad sa fibroblast. J Biol Chem 2005; 280 (21): 20620–7.

37. Jung YO, Cho ML, Lee SY, et al. Synergism ng toll-like receptor 2 (TLR2), TLR4, at TLR6 ligation sa paggawa ng tumor nekrosis factor(TNF) -alpha sa isang kusang modelo ng hayop ng arthritis na interleukin(IL) -1 na mga daga na kulang sa antagonistang receptor. Immunol Lett 2009; 123 (2): 138–43.

38. Zhou M, McFarland-Mancini MM, Funk HM, et al. Tolllike receptor expression sa normal na ovary at ovarian tumor. Cancer Immunol Immunother 2009; 58 (9): 1375–85.

39. Lu Q, Darveau RP, Samaranayake LP, et al. Pagkakaiba-iba ng modula ng tao(beta) -defensins expression sa epithelia ng tao gingival ni Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide na may tetraand penta-acylated lipid Isang istraktura. Innate Immun 2009; 15 (6): 325–35.

40. Le Mandat Schultz A, Bonnard A, Barreau F, et al. Pagpapahayag ng TLR-2, TLR-4, NOD2 at pNF-kappaB sa isang neonatal rat model ng nekrotizing enterocolitis. PloS One 2007; 2: 1102.

41. Aoki MP, Carrera-Silva EA, Cuervo H, et al. Ang mga Nonimmune Cells ay Nag-aambag sa Crosstalk sa pagitan ng Mga Immune Cells at Mga nagpapaalab na Tagapamagitan sa Innate Response sa Trypanosoma cruzi Infection. J Parasitol Res 2012; 10: 13.

42. Balkwill F, Mantovani A. Pamamaga at kanser: bumalik sa Virchow? Lancet 2001; 357: 539–45.

43. Oshima H, Oshima M, Inaba K, Taketo MM.Ang mga hyperplastic gastric tumor ay sapilitan ng mga activated macrophage sa COX-2 / mP- GES-1 mga daga ng transgenic EMBO J 2004; 23 (7): 1669–78.

44. Kumar Pachathundikandi S, Brandt S, Madassery J, Backert S. Induction ng TLR-2 at TLR-5 expression ng Helicobacter pylori switch cagPAI-dependant pagbibigay ng senyas na humahantong sa pagtatago ng IL-8 at TNF-α. PloS One 2011; 6: 19614.

45. Smith SM, Moran AP, Duggan SP, et al. Mga Tribble 3: isang nobelang regulator ng TLR2-mediated signaling bilang tugon sa Helicobacter pylori lipopolysaccharide. J Immunol 2011; 186 (4): 2462–71.

46. Ng M.T, Van't Hof R, Hold GL, et al. Taasan ang NFkappaB nagbubuklod na pagkaka-ugnay ng iba`t ibang C allele ng tulad ng tol na receptor 9 -1237T / C Ang polymorphism ay naiugnay Helicobacter pylori -nagpahiwatig sakit sa gastric. Impact Immun 2010; 78 (3): 1345–52.

47. Fukata M, Abreu MT. Tungkulin ng mga resep na tulad ng Toll sa mga gastrointestinal malignancies. Oncogene 2008; 27 (2): 234–43.

48. Huang B, Zhao J, Shen S, et al. Ang Listeria monocytogenes ay nagtataguyod ng paglaki ng tumor sa pamamagitan ng tumor cell parang tol receptor 2 signaling. Cancer Res 2007; 67 (9): 4346–52.

49. Machida K. TLRs, Alkohol, HCV, at Tumorigenesis. Gastroenterol Res Pagsasanay 2010; 10: 8.

50. Iwakiri D, Takada K. Papel ng EBERs sa pathogenesis ng impeksyon sa EBV. Adv Cancer Res 2010; 107: 119–36.

51. Siennicka J, Trzcinska A, Czescic A, Dunal M. Parang tol receptor expression sa Burkitt lymphoma cells. Med Dosw Mikrobiol 2011; 63 (4): 349–54.

52. Kundu SD, Lee C, Billips BK, et al. Ang parang tol daanan ng receptor: isang mekanismo ng nobela ng sanhi ng impeksyon carcinogenesis ng prostate epithelial cells. Prostate 2008; 68 (2): 223–9.

53. Littman AJ, Jackson LA, White E, et al. Interlaboratory pagiging maaasahan ng microimmunofluorescence test para sa pagsukat ng Chlamydia tiyak sa pneumoniae immunoglobulin A at G antibody titers. Clin Diagn Lab Lab Immunol 2004; 11 (3): 615–7.

54. Naaalala ang HH, Meijvis SC, Biesma DH, et al. Pinabagal ng Dexamethasone ang systemic cytokine na tugon sa mga pasyente na may nakuha ng pamayanan pulmonya Clin Vaccine Immunol 2012; 19 (9): 1532–8.

55. H Salim OE, Hamid HK, Mekki KAYA, et al. Ang colorectal carcinoma na nauugnay sa schistosomiasis: isang posibleng relasyon na sanhi. World J Surg Oncol 2010; 8: 68.

56. Shacter E, Weitzman SA. Talamak na pamamaga at cancer. Oncology (Williston Park) 2002; 16 (2): 217-26.

57. Hasan A, Sadoh D, Palmer R, et al. Ang mga tugon sa immune sa mga protina ng shock ng tao at microbial heat shock sa periodontal disease na mayroon at walang coronary heart disease. Clin Exp Immunol 2005; 142 (3): 585–94.

58. Szczepanski MJ, Czystowska M, Zeromski J, et al. Pagti-trigger ng tulad ng Toll ang receptor 4 na ipinahayag sa ulo ng tao at leeg ng squamous cell carcinoma ay nagtataguyod ng pag-unlad ng tumor at pinoprotektahan ang tumor mula sa atake sa immune. Cancer Res 2009; 69 (7): 3105–13.

59. Yu L, Wang L, Chen S. Exogenous o endogenous Toll-like receptor ligands: alin ang MVP sa tumorigenesis? Cell Mol Life Sci 2012; 69 (6): 935-49.

60. Ilvesaro JM, Merrell MA, Swain TM, et al. Tol tulad ng receptor-9 pinasigla ng mga agonist ang pagsalakay ng prosteyt cancer sa vitro Prostate 2007; 67 (7): 774–81.

61. Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, et al. Ang pag-trigger ng TLR7 at TLR8 na ipinahayag ng mga cell ng cancer sa baga ng tao ay nag-uudyok sa kaligtasan ng cell at chemoresistance. J Clin Invest 2010; 120 (4): 1285–97.

62. Zeromski J, Mozer-Lisewska I, Kaczmarek M. Kahalagahan ng tulad ng tol receptor expression sa paglaki ng tumor at pagkalat: isang maikling pagsusuri. Kanser Microen environment 2008; 1 (1): 37–42.

63. Yang H, Zhou H, Feng P, et al. Nabawasan ang expression ng Toll-like pinipigilan ng receptor 4 ang mga cell ng cancer sa suso ng tao at ang pagtatago ng cytokines na nagpapaalab. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29 (1): 92.

64. Bilko D. expression ng receptor na tulad ng Toll sa mga linya ng cell at pangunahing materyal na tumor. Mga Tala sa Agham ng NaUKMA 2008; 80: 15-7.

65. Petricevic B, Vrbanec D, Jakic-Razumovic J, et al. Pagpapahayag ng tulad ng Toll receptor 4 at beta 1 integrin sa cancer sa suso. Med Oncol 2012; 29 (2): 486–94.

66. Saint-Jean M, Knol AC, Nguyen JM, et al. Ang ekspresyon ng TLR sa mga cell ng melanoma ng tao. Eur J Dermatol 2011; 21 (6): 899–905.

67. Núñez NG, Andreani V, Crespo MI, et al. Ang IFNβ na ginawa ng TLR4-activated Ang mga cell ng tumor ay kasangkot sa pagpapabuti ng antitumoral immune response. Cancer Res 2012; 72 (3): 592–603.

68. Sheyhidin I, Nabi G, Hasim A, et al. Overexpression ng TLR-3, TLR-4, TLR-7 at TLR-9 sa esophageal squamous cell carcinoma. World J Gastroenterol 2011; 17 (32): 3745–51.

69. Kelly MG, Alvero AB, Chen R, et al. TLR-4 ang pagsenyas ay nagtataguyod ng paglaki ng bukol at paclitaxel chemoresistance sa ovarian cancer. Cancer Res 2006; 66 (7): 3859–68.

Ayon sa umiiral na konsepto, ang Toll tulad ng mga receptor (TLR) ay naipagsanggalang evolutionally protina istraktura itinuturing bilang isang pangunahing bahagi ng likas at nakuha kaligtasan sa sakit sa mga mammal.

Pagtuklas ng mga receptor na tulad ng Toll

Ang mga TLR ay unang nakilala sa Drosophila. Ito ay isang pagtuklas kung saan ang mga may-akda na sina Botler (USA), Hoffman (Luxembourg) at Steiman (Canada) ay iginawad sa Nobel Prize noong 2011. Ang pangunahing papel na biyolohikal ng TLRs sa Drosophila ay nauugnay sa proteksyon laban sa mga impeksyon at pakikilahok sa mga proseso ng pagbabagong-buhay. Kasunod nito, ang mga TLR ay nakilala ng Medzhitov; ipinakita ito sa mga mammalian cell na mayroon silang isang karaniwang cytoplasmic domain na may interleukin 1 receptor. Sa ngayon, ang mga TLR ay matatagpuan sa mga mammal, kabilang ang mga tao, at maging sa mga halaman.

Kayarian ng receptor na tulad ng tol

Ang lahat ng mga TLR ay may katulad na istraktura at mga integral na protina ng transmembrane. Ang rehiyon ng ibabaw ng Molekyul na responsable para sa ligand binding ay kinakatawan ng rehiyon ng N-terminal ng pagkakasunud-sunod ng amino acid na 19-25 na paulit-ulit na mga rehiyon na napayaman sa leucine. Sinundan ito ng rehiyon ng paglipat na mayaman sa cysteine ​​na responsable para sa pagkakabit ng receptor sa lamad ng cell. Ang panloob na distal na bahagi ng receptor ay kinakatawan ng domain ng TIR (Toll / IL-receptor), na nakuha ang pangalan nito dahil sa magkatulad na istraktura ng rehiyon na ito sa TLRs at sa mga receptor ng pamilya IL-1 ng mga cytokine.

Katibayan para sa Kahalagahan ng Toll-Like Receptors

Ang kahalagahan ng paglahok ng mga TLR sa aktibidad ng immune system ay napatunayan sa mga pang-eksperimentong pag-aaral sa mga knockout mouse na may artipisyal na sapilitan na mga mutasyon sa mga gen ng iba't ibang TLRs. Kaya, ang mga daga na may mutasyon ng pag-encode ng gene ng TLR4 ay namatay nang nahawahan ng 1-2 na mga yunit ng bumubuo ng kolonya (CFU) ng Salmonela typhimurium, habang sa normal na mga hayop ay namatay ang pagkamatay nang higit sa 2000 CFU ng mga bakteryang ito ang na-injected. Sa iba pang mga eksperimento, ang mga daga na kulang sa TLR4 ay ipinakita na lubos na madaling kapitan sa Escherichia coli, Neisseria meningitides, at Candida albicans. Ang mga katulad na resulta ay nakuha kapag pinag-aaralan ang papel ng TLRs sa proteksyon laban sa mga impeksyon sa viral. Ang mga resulta ng mga pag-aaral ay nai-publish na nagpapakita ng paglahok ng TLRs sa pagbuo ng mga bukol.

Mga uri ng Toll-like receptor

Nakasalalay sa lokalisasyon ng mga TLR sa cell, ang mga receptor ay lihim na matatagpuan sa cytoplasmic membrane ng TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 at TLR10 at sa mga lamad ng intracellular organelles TLR3, TLR7, TLR8 at TLR9 - lysosomes, patakaran ng pamahalaan Ang ligands ng mga receptor na naisalokal sa cytoplasmic membrane ay ang mga istruktura sa ibabaw ng mga mikroorganismo - lipoprotein, lipopolysaccharides, flagellin, zymosan.

Paglahok ng mga reseptor na tulad ng Toll sa likas na kaligtasan sa sakit

Ang pakikilahok ng TOLL LIKE Receptors sa likas na kaligtasan sa sakit ay ibinibigay ng:

Paglahok ng mga Toll-like Receptor sa Nakuha na Kaligtasan

Ang paglahok ng TOLL LIKE Receptors sa nakuha na kaligtasan sa sakit ay dahil sa:

Mga mekanismo ng receptor na tulad ng tol

Sa pahinga, ang mga hindi naaktibo na TLRs ay monomeric sa lamad ng cell. Matapos makilala ang mga "pattern" na molekular ng mga pathogens, pinapagana ng mga TLR ang isang kaskad ng mga reaksyon ng signal transduction sa cell nucleus: sa pagbubuklod sa isang ligand, ang receptor ay sumasailalim sa dimerization, na sinamahan ng isang pagbabago sa pagsasaayos ng domain ng TIR, na nagbubuklod sa adapter Molekyul MyD88 (myeloid pagkakaiba-iba protina 88), na kung saan ay kinakailangan upang maakit ang kinases ng pamilya IRAK (IL-1 receptor kaugnay na kinase). Pagkatapos ng pag-aktibo, ang IRAK ay nakikipag-ugnay sa intracellular factor na TRAF6 (TNF receptor associate factor 6), na nagreresulta sa pagpapalabas ng nuclear factor kappa-B (NF-κB) at ang paglipat nito sa cell nucleus. Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga tagataguyod ng mga rehiyon ng mga gen, pinapagana ng nuklear na kadahilanan ang pagbubuo ng mga pro-namumulaklak na cytokine, mga molekulang adhesion, mga co-stimulate na molekula, na sinusundan ng pag-aktibo ng mga istraktura ng adaptive na kaligtasan sa sakit.

2.2. Pagkilala ng isang estranghero sa likas na sistema ng kaligtasan sa sakit

sa buhay sa mga knockout na hayop ng mga TLR genes (ng pagkawala ng kakayahang magbigay ng proteksyon laban sa ilang mga pathogens). Ang mga site na nagbubuklod ng TLR ay may isang mataas na pagkakaugnay sa mga ligands. Ang mga rehiyon na ito ay mga istrakturang hugis kabayo, ang panlabas na bahagi ay nabuo ng mga a-heliks, at ang panloob na bahagi, na nagbubuklod sa ligand, ay nabuo ng mga p-layer. Ang data sa pagiging tiyak at lokalisasyon ng mga TLR ng tao ay ipinapakita nang iskematiko sa Fig. 2.11.

Kadalasan, kinikilala ng mga TLR ang mga istraktura na naglalaman ng lipid, oligonucleotides, at carbohydrates; hindi bababa sa lahat - mga protina (halimbawa, flagellin sa kaso ng TLR-5). Ang kumplikadong pagbuo ay medyo mahirap kapag ang bacterial LPS ay kinikilala ng receptor ng TLR-4 (tingnan ang Larawan 2.10). Ang pagkilala sa LPS ay nangangailangan ng, una sa lahat, ang paglabas nito mula sa pader ng bakterya, pagkatapos na ito ay bumubuo ng isang kumplikadong may serum factor na LBP (LPS-binding complex). Ang LBP ay may isang affinity para sa CD14 membrane Molekyul, na nagpapahintulot sa LPS-LBP complex na makipag-ugnay dito. Pagkatapos ang kumplikadong ito (naka-attach na sa lamad sa pamamagitan ng lipid A, na kung saan ay bahagi ng LPS) ay nagbubuklod sa panloob (hydrophobic) na ibabaw ng MD2 Molekyul, ang panlabas na ibabaw na ito ay nakikipag-ugnay sa panloob na ibabaw ng "horshoe" ng TLR-4 (ie , sa katunayan, kinikilala ng TLR-4 ang hindi LPS, ngunit MD2). Ang isang katulad na papel para sa coreceptor molekula ay isiniwalat sa pagkilala sa mga pattern ng TLR-2; sa kasong ito, ang mga molekulang CD14, CD36 at avP3 integrin (vitronectin) ay kumikilos bilang coreceptors. Tila, kinakailangang karagdagang mga molekula upang makilala ang mga pattern ng TLR.
Ang ilang mga TLR ay kinikilala ang mga nucleic acid at istraktura na katulad ng mga nucleotide, na mahalaga para sa pagkilala ng parehong mga virus at bakterya. Samakatuwid, kinikilala ng TLR-3 ang dobleng-straced na katangian ng RNA ng karamihan sa mga virus, at kinikilala ng TLR-9 ang mga rehiyon ng DNA na pinayaman ng unmethylated CpG (Cytidine-Phosphate-Guanosine) na pagkakasunud-sunod ng katangian ng bacterial DNA. Ang TLR-7 at TLR-8 ay may pagkakaugnay para sa imidazocholine at guanosine derivatives (halimbawa, kapag nakikipag-ugnay sa kanila ang TLR-7, ang proteksyon ng antiviral ay napakilos). Dahil sa ugnayan ng istruktura ng mga derivatives na ito sa viral DNA, ang TLR-7 at TLR-8 ay pinaniniwalaang sangkot sa pagkilala sa solong-straced na viral RNA. Ang lahat ng 4 na uri ng TLR na kinikilala ang mga nucleic acid (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9) ay naisalokal sa loob ng cell (tingnan ang Larawan 2.11). Dahil sa mga tampok na istruktura ng rehiyon ng transmembrane ng mga TLR na ito, naroroon lamang sila sa lamad ng endoplasmic retikulum, ngunit hindi sa plasmolemma. Sa panahon ng endositosis ng materyal na naglalaman ng PAMP, ang mga TLR ay napakilos mula sa retikulum membrane papunta sa phagolysosome membrane, kung saan kinikilala nila ang mga pattern at nagpapadala ng isang senyas sa cell. Ang lokalisasyon ng TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9 ay wala sa ibabaw ng cell, ngunit pinipigilan ng phagolysosome ang pagkilala ng sarili nitong mga nucleic acid, na puno ng pag-unlad ng autoimmune pathology. Ang sariling DNA o RNA ay nagpapasok lamang ng mga phagolysosome na may mas mataas na apoptosis. Bilang karagdagan, ang mga nucleic acid na matatagpuan sa loob ng mga virus at bakterya ay magagamit sa mga receptor lamang sa mga phagolysosome, kung saan nangyayari ang pagkasira ng mga pathogens. Ang pagpapahayag ng TLR sa mga cell ng likas na kaligtasan sa sakit ay inilarawan sa talahanayan. 2.10.
Bilang resulta ng pagkilala sa mga ligaw ng TLR, nabuo ang isang senyas ng pag-aktibo. Ang mapagpasyang papel dito ay ginampanan ng intracellular TIR domain, pati na rin ang nauugnay na mga molekula ng adapter. Ang proseso ng pag-sign ng TLR ay isasaalang-alang sa konteksto ng likas na pag-aktibo ng immune cell (tingnan ang seksyon 2.2.4).
Talahanayan 2.10. Pagpapahayag ng mga resep na tulad ng Toll sa mga cell ng immune system

Receptor	Mga uri ng cell									Epekto ng pag-aktibo sa pagpapahayag
	Mga monosit at macrophage	Mga Neutrophil	-0 SA AKO AY ¦8- O AKO AY Ako ay kasama si O 0	Mga mast cell	Dendritic mga cell	Natural mga pumapatay	Ako ay Ako ay n f Sa « 1 CQ	Ako ay Ako ay n f Sa «	Natural pagkontrol T cells
TLR-1	+	+	+	+	+ (M, P)	+	+	+	+	Constitutive expression sa lahat ng mga cell
TLR-2	++	++		+	++ (M)				+
TLR-3	++/+*	-	-	-	++ (M)	++	-	+	-	Walang kita
TLR-4	++	++	+	+	++ (M)	+			+	Pagpapahusay sa ilalim ng impluwensya ng pathogen na nauugnay sa mga pattern ng molekular at cytokine
TLR-5	++	+	-	-	+ (M)	+	+	-	+	Walang kita
TLR-6	++	+	-	+	+ (M, P)	+	+	++	+	Din
TLR-7	+	+	+	-	+ (P)	-	-	+	+	Paglaki sa ilalim ng impluwensiya ng mga cytokine
TLR-8	++	+	-	-	+ (M)	+	+	-	+	Paglaki sa ilalim ng impluwensya ng IFNy
TLR-9	+	+	+	-	+ (P)	+	-	+	-	Din
TLR-10	+	+	+	-	+	-	-	+	-	Walang kita

M - myeloid;
P - plasmacytoid;
* - malakas na pagpapahayag sa monosit, mas mahina sa macrophage.

Facebook

Twitter

Sa pakikipag-ugnay sa

mga kaklase

Google+